本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一系列4‑芳香胺‑香豆素衍生物、其制备方法及医药用途，特别是用于治疗肿瘤方面的药物，如乳腺癌等。本发明专利技术中涉及化合物的结构通式如下，通式中各基团定义详见说明书。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一系列4-芳香胺-香豆素衍生物、其制备方法及医药用途，特别是用于抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
肿瘤是以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。美国癌症学会2014年的《全球癌症事实和数据》报告显示：2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡，其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％。报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。癌症已经成为严重危害人类健康和生命的重大疾病，迄今仍没有非常满意的治疗方法，因此开发低毒高效的抗肿瘤药物迫在眉睫。持续细胞异常增殖是癌症的一个重要特点，在几乎所有的癌症细胞中都能发现细胞周期通路的改变，从而导致非正常的肿瘤基因的产生以及肿瘤抑制基因的失活或被清除。许多肿瘤抑制剂目的是阻断细胞增殖过程，最终诱发细胞凋亡。香豆素是自然界广泛存在的一类具有苯骈α-吡喃酮结构的化合物，存在于不同种属的植物中，具有广泛的用途，实验研究发现香豆素具有抗HIV、抗肿瘤、抗氧化、抗炎等多种药理活性。由于香豆素类化合物具有分子量小、合成简单、生物利用度高、药理作用广泛、毒性小等特点，近年来已经成为许多药物研发工作的研究重点。研究发现，许多香豆素类化合物对哺乳动物的癌细胞系具有细胞毒性作用。例如，香豆素和7-羟基香豆素在体内和体外都具有抗肿瘤作用，可通过抑制微管蛋白聚合从而诱导细胞周期停滞于G1期，抑制乳腺癌系细胞生长，和其它抗新生瘤的药物合用能够增强对乳腺癌的治疗作用。本专利技术的专利技术人近年来开展了一系列以香豆素为母核的具有抗肿瘤作用的小分子化合物的设计与合成研究工作，合成了一系列新的4-芳香胺-香豆素衍生物。药理学实验表明，该类化合物具有良好的抗人乳腺癌细胞(MCF-7)增殖活性。
技术实现思路
本专利技术公开了具有通式一结构的香豆素类化合物或其药学上可接受的盐。经药理实验证明该类化合物具有良好的抗人乳腺癌细胞(MCF-7)增殖活性。通式一：其中R1表示H或OMe；R2表示H或OMe；R3表示H或OMe；R4表示取代芳香胺，其中芳香环上的取代基团包括吸电子基团或者供电子基团；R5表示三氟乙酰基或者H。本专利技术的部分化合物结构如下：I系列：II系列：III系列：药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。本专利技术的化合物与盐形成的药学上可接受的盐同样包括在本专利技术内，通式一化合物可与以下盐形成药用盐：如盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。下面是本专利技术化合物的部分药理学试验及结果：MTT法测试MCF-7乳腺癌细胞增殖试验测试方法：MCF-7乳腺癌细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为2×104个/mL，接种于96孔板，培养12小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为2×10-4mol/L、1×10-4mol/L、1×10-5mol/L、1×10-6mol/L和1×10-7mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT(浓度为5mg/ml)，培养4h后，弃上清液，加入DMSO150μl/孔，用酶标检测仪于492nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。本专利技术化合物的MCF-7乳腺癌细胞增殖实验结果：以Tamoxifen和Raloxifene为阳性对照，对合成的4-芳香胺-香豆素衍生物进行了MCF-7细胞实验，研究结果表明，大部分化合物对MCF-7细胞表现出较好的抑制活性，其中化合物I-3的活性较好，其IC50为9.74μM。本专利技术所涉及的4-芳香胺-香豆素衍生物一般由如下反应制备：本专利技术通式一的化合物可以由以下方法制备：I-1～I-5：反应物和反应条件：a)aceticacid，BF3-Et2，65℃，3h；b)PPh3，MeOH，DIAD，rt，0.5h；c)NaH，DEC，125℃，1.5h；d)dry1，4-dioxane，drypyridine，TMSCl，rt，1h；e)Trifluoroaceticanhydride，85℃，2h；f)POCl3，60℃，2h；g)R4-NH2，Cs2CO3，EtOH，75℃，2h。II-1～II-6：反应物和反应条件：a)Aceticanhydride，BF3-Et2，Toluene，120℃，2h；b)NaH，DEC，125℃，1.5h；c)dry1，4-dioxane，drypyridine，TMSCl，rt，1h；d)Trifluoroaceticanhydride，85℃，2h；e)POCl3，60℃，2h；f)R4-NH2，Cs2CO3，EtOH，75℃，2h。III-1～III-5：反应物和反应条件：a)AlCl3，CH3NO2，CH3COCl，DCM，40℃，0.5h；b)dimethylsulfate，K2CO3，acetone，50℃，6h；c)NaH，Diethylcarbonate，125℃，1.5h；d)TsCl，Et3N，dryDCM，rt，0.5h；e)R2-NH2，Cs2CO3，EtOH，75℃，3h.。具体实施方式(所述实施例只是用来说明本专利技术，而不是用来限定本专利技术)部分化合物的制备实例如下：核磁共振氢谱仪为BrukerAV500型(TMS为内标，氘代CDCl3或氘代DMSO为溶剂)；质谱仪为岛津GCMS-QP2010型质谱仪或Mariner质谱仪；实验中柱层析均采用青岛海洋化工有限公司生产的100-200目、200-300目或300-400目硅胶做固定相；柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或二氯甲烷-甲醇系统；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。化学试剂均为市售化学纯或分析纯产品，出特殊说明外，未经处理直接使用。实施例12，4-二羟基苯乙酮(2)的制备无水操作，将1g间苯二酚(9.09mmol)溶于10ml三氟化本文档来自技高网...
【技术保护点】
下列通式(1)的化合物或者其药学上可接受的盐：其中R1表示H或OMe；R2表示H或OMe；R3表示H或OMe；R4表示取代芳香胺，其中芳香环上的取代基团包括吸电子基团或者供电子基团；R5表示三氟乙酰基或者H。
【技术特征摘要】
1.下列通式(1)的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中R1表示H或OMe；R2表示H或OMe；R3表示H或OMe；R4表示取代芳香胺，其中芳香环上的
取代基团包括吸电子基团或者供电子基团；R5表示三氟乙酰基或者H。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其具有如下的结构：
I系列：
其中R4代表：3.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其具有如下的结构：
II系列：
其中R4代表：4.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，...
【专利技术属性】
技术研发人员：向华，莫希斯，骆国顺，王崇，邱荣茂，陈明琪，陈德英，尤启冬，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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