取代的吲哚化合物及其使用方法和用途技术

本发明专利技术涉及取代的吲哚化合物及其使用方法和用途，具体公开了一类用于抑制5‑羟色胺再摄取的吲哚化合物及其药物组合物。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂的吲哚化合物。
技术介绍
5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，而各族中的不同亚型则用a、b和c等区分。在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(Bromet E,Andrade LH,Hwang I,et al.,Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode.BMC Med.2011,9:90)。历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(Sarko J.Andidepressant,old and new.A review of their adverse effects and toxicity in overdose.Emerg Med Clin North Am,2000；18(4):637-54)。本专利技术提供了一些具有5-羟色胺再摄取抑制活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性。专利技术摘要以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用，可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍，比如抑郁症、焦虑症、双相障碍的药物。本专利技术还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。一方面，本专利技术提供一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：r为1、2、3、4、5或6；R8a和R8c各自独立地为H，或者R8a和R8c一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R8b和R8d各自独立地为H，或者R8b和R8d一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；前提条件是R8a、R8b、R8c和R8d不同时为H；和各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Hy具有如本专利技术所述的含义。在一实施方案中，式(1)中r为1、2、3、4、5或6；R8a和R8c各自独立地为H，和R8b和R8d一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；或者R8a和R8c一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，和R8b和R8d各自独立地为H；和各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Hy具有如本专利技术所述的含义。在一实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(＝O)pRd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；和各Ra、Rb、Rc、Rd、Rx和p具有如本专利技术所述的含义。在一实施方案中，各R6和R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；和各Ra、Rb、Rc、Rd和Rx具有如本专利技术所述的含义。在一实施方案中，Hy为5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个Ry所取代；和各Ry具有如本专利技术所述的含义。在一实施方案中，各Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(＝O)pRd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔
基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；和各Ra、Rb、Rc、Rd、Rx和p具有如本专利技术所述的含义。在一实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：r为1、2、3、4、5或6；R8a和R8c各自独立地为H，或者R8a和R8c一起形成单键、‑CH2‑、‑CH2CH2‑或‑CH2CH2CH2‑；R8b和R8d各自独立地为H，或者R8b和R8d一起形成单键、‑CH2‑、‑CH2CH2‑或‑CH2CH2CH2‑；前提条件是R8a、R8b、R8c和R8d不同时为H；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑NRaRb、‑ORc、‑S(＝O)pRd、‑C(＝O)Rd、‑C(＝O)ORc、‑C(＝O)NRaRb、‑S(＝O)2NRaRb、‑OC(＝O)Rd、‑N(Ra)C(＝O)Rd、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、(C3‑C10环烷基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(3‑10元杂环基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(C6‑C10芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑或(5‑10元杂芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑，其中所述C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、(C3‑C10环烷基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(3‑10元杂环基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(C6‑C10芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑和(5‑10元杂芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；各R6和R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NH2、‑OH、‑C(＝O)Rd、‑C(＝O)ORc、‑C(＝O)NRaRb、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氨基、(C3‑C10环烷基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(3‑10元杂环基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(C6‑C10芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑或(5‑10元杂芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氨基、(C3‑C10环烷基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(3‑10元杂环基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(C6‑C10芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑和(5‑10元杂芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；Hy为5‑6元杂芳基，其中所述5‑6元杂芳基任选地被1、2、3或4个Ry所取代；各Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑NRaRb、‑ORc、‑S(＝O)pRd、‑C(＝O)Rd、‑C(＝O)ORc、‑C(＝O)NRaRb、‑S(＝O)2NRaRb、‑OC(＝O)Rd、‑N(Ra)C(＝O)Rd、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、(C3‑C10环烷基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(3‑10元杂环基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(C6‑C10芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑或(5‑10元杂芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑，其中所述C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、(C3‑C10环烷基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(3‑10元杂环基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(C6‑C10芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑和(5‑10元杂芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、(C3‑C10环烷基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(3‑10元杂环基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(C6‑C10芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑或(5‑10元杂芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑，其中所述C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、(C3‑C10环烷基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(3‑10元杂环基)‑(C0‑C6亚烷基)‑、(C6‑C10芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑和(5‑10元杂芳基)‑(C0‑C6亚烷基)‑独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；或者Ra和Rb与和它们同时相连的氮原子一起形成3‑10元杂环基，其中所述3‑10元杂环基任选地被一个或多个Rx基团所取代；各Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑OH、‑SH、‑NH2、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基或C1‑C6烷氨基；和各p独立地为0、1或2。...

【技术特征摘要】
2015.04.23 CN 20151020103751.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：r为1、2、3、4、5或6；R8a和R8c各自独立地为H，或者R8a和R8c一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R8b和R8d各自独立地为H，或者R8b和R8d一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；前提条件是R8a、R8b、R8c和R8d不同时为H；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(＝O)pRd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；各R6和R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；Hy为5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个Ry所取代；各Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(＝O)pRd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(C3-C10环烷基)-(C0-C6亚烷基)-、(3-10元杂环基)-(C0-C6亚烷基)-、(C6-C10芳基)-(C0-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C0-C6亚烷基)-独立任选
\t地被一个或多个Rx基团所取代；或者Ra和Rb与和它们同时相连的氮原子一起形成3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被一个或多个Rx基团所取代；各Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷氨基；和各p独立地为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(＝O)pRd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C3-C6环烷基)-(C0-C4亚烷基)-、(3-6元杂环基)-(C0-C4亚烷基)-、(苯基)-(C0-C4亚烷基)-或(5-6元杂芳基)-(C0-C4亚烷基)-，其中所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C3-C6环烷基)-(C0-C4亚烷基)-、(3-6元杂环基)-(C0-C4亚烷基)-、(苯基)-(C0-C4亚烷基)-和(5-6元杂芳基)-(C0-C4亚烷基)-独立任选地被一个或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，梁海平，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44