本发明专利技术提供了一种R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体，本发明专利技术晶体纯度高、质量好，能够用于进一步制备高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。同时，本发明专利技术还提供了一种所述R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体的制备方法，本发明专利技术方法所用原料易得，且操作简便，晶体产率高、质量好；同时，本发明专利技术方法中通过分批加料等操作步骤，也进一步提高了所述晶体的产率。进一步的，本发明专利技术还提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，本发明专利技术方法中，以本发明专利技术所制得的高纯度R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体为原料，从而可以制得高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯产物，并具有产物产量好，操作方法简便等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物晶体领域，具体的，本专利技术涉及R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体及制备、富马酸替诺福韦二吡呋酯制备。
技术介绍
富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种核苷酸反转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦的酯类前体药物，并能够用于治疗艾滋病及HBV感染。富马酸替诺福韦二吡呋酯最早是由美国吉利德科学公司(Gilead Sciences)研制的，其制剂为300mg片剂，商品名。2001年10月26日由美国FDA首次批准富马酸替诺福韦二吡呋酯上市的。随后，在欧盟、日本和澳大利亚等100多个国家和地区批准临床使用。我国于2007年8月22日批准美国吉利德公司进口替诺福韦二吡呋酯300mg片剂，商品名为韦瑞德。FDA于2008年8月11日将扩大适应症，并将其用于治疗有肝代偿功能的成人慢性乙肝病毒感染者。欧盟、澳大利亚、新西兰和土耳其等国也相继批准临床使用。富马酸替诺福韦二吡呋酯片主药成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯，为一种一磷酸腺苷的开环核苷磷化二酯结构类似物，富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后发挥药理作用。R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物是合成富马酸替诺福韦二吡呋酯最关键的中间体，直接影响着终产物富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量。 然而，在现有技术中，对R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体并没有进行过任何深入的研究或者报道。同时，由于富马酸替诺福韦二吡呋酯片是经美国FDA和欧盟EDMA批准即可用于HIV感染又可用于HBV感染的少数药物之一，而且富马酸替诺福韦二吡呋酯也是一种非常好的抗乙肝病毒药。因此，开发一种高纯度R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，并进一步将其用于制备富马酸替诺福韦二吡呋酯，这无论是对于治疗艾滋病还是乙肝而言，都是非常有意义的。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，本专利技术R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体纯度高、质量好，能够用于进一步制备高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。本专利技术的第二目的在于提供一种所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法，本专利技术方法所用原料易得，且操作简便，晶体产率高、质量好；同时，本专利技术方法中通过分批加料等操作步骤，也进一步提高了所述晶体的产率。本专利技术的第三个目的在于提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，本专利技术方法中，通过首先制备R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体再进一步制备目标产物，从而可以制得高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯产物，并具有产物产量好，操作方法简便等优点。一种R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，所述晶体的X-射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135；其中，所述R-9-(2- 膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物结构如下：本专利技术中，R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物以特定的晶体形式存在，而这也使得该化合物具有较高的纯度以及较好的稳定性，这也进一步有利于制备高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯终产物。可选的，本专利技术中，所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的X-射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135、18.2180、22.5071、23.5315、24.8028。可选的，本专利技术中，所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的X-射线粉末图基本如图8所示。可选的，本专利技术中，所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的X-射线粉末数据基本如表1所示。同时，本专利技术还提供了一种所述的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)向DMF中分别加入腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯以及氢氧化钠，并加热保温反应，然后降温并加入甲醇和异丙醇的混合溶液，加入后，继续降温析晶，然后过滤，并将滤饼洗涤、干燥，即得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；(2)向NMP中分别加入步骤(1)所制得的R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁并反应；然后，向反应体系内加入冰醋酸、溴化钠以及环己烷，回流分水后，将环己烷蒸出，降温并再次加入溴化钠，继续反应；在反应体系中分批次加入三甲基氯硅烷， 并继续反应，然后停止反应，并在冷却后，向反应体系中加入水，并搅拌溶解，然后静置分液，在水相中加入三水合乙酸钠，并在其溶解后冷却静置，然后过滤，并将滤饼洗涤干燥，即得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品；(3)将步骤(2)中所制得的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品溶于水中，并加热溶解，然后降温搅拌析晶并过滤，将滤饼洗涤干燥后，即得到产物R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体。本专利技术方法所用原料易得，且制备过程的操作简便，所制得的晶体产率高、质量好。同时，本专利技术方法中，通过分批加入溴化钠、三甲基氯硅烷等原料，也避免了一次加入原料而产生反应速率过快、副反应过多所导致的产率降低。本专利技术中的反应流程如下：可选的，本专利技术中，步骤(1)中所述加热反应并保温为加热至135～145℃并保温反应。进一步的，所述保温反应的时间为4-5h。可选的，本专利技术中，步骤(1)中所述降温为降温至100-120℃。可选的，本专利技术步骤(1)中所述甲醇的用量为腺嘌呤用量的2-4倍， 所述异丙醇的用量为腺嘌呤用量的2-4倍；优选的，本专利技术步骤(1)中所述甲醇的用量为腺嘌呤用量的3倍，所述异丙醇的用量为腺嘌呤用量的3倍。进一步的所述甲醇和异丙醇混合溶液的加入时间为15-60min。可选的，本专利技术中，步骤(1)中所述继续降温为继续降温至0-5℃；进一步的，所述继续降温反应的时间为2-3h。可选的，本专利技术中，步骤(1)中所述滤饼洗涤为先将滤饼以异丙醇泡洗一次，然后再以少量异丙醇淋洗2次。可选的，本专利技术中，步骤(1)中还进一步包括在滤饼洗涤后，将滤饼用离心机将滤饼中产物与溶剂分离(即甩干)后，再进行干燥的步骤。可选的，本专利技术中，步骤(1)所述干燥的时间为4-6h，所述干燥的温度为70-80℃。可选的，本专利技术中，步骤(2)中R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯以及叔丁醇镁反应的温度为70-80℃；进一步的，所述反应的时间为3-4h。可选的，本专利技术中，步骤(2)中所述回流反应的时间为1-2h。可选的，本专利技术中，步骤(2)中所述环己烷蒸出的温度为110-120℃。可选的，本专利技术中，步骤(2)中所述降温为降温至90℃以内。可选的，本专利技术中，步骤(2)中所述继续反应为在80-90℃条件下继续搅拌反应30-60min。可选的，本专利技术中，步骤(2)中所述反应体系中分批次加入三甲基氯硅烷并继续反应的反应温度为80-90℃；进一步的，所述反应步骤的整 体反应时间为5-8h。可选的，本专利技术中，步骤(2)中所述冷却为冷却至60-70℃。可选的，本专利技术中，步骤(2)中所述搅拌溶解的温度为60-70℃，搅拌溶解的时间为1-2h。可选的，本专利技术中，步骤(2)中所加入三水合乙酸钠的质量为腺嘌呤质量的1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体，所述晶体的X‑射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135；其中，所述R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物结构如下：
【技术特征摘要】
1.一种R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，所述晶体的X-射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135；其中，所述R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物结构如下：2.根据权利要求1所述的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末图中2θ为7.5768、15.0221、15.6349、16.0135、18.2180、22.5071、23.5315、24.8028。3.根据权利要求1或2所述的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向DMF中分别加入腺嘌呤、R-(+)-碳酸丙烯酯以及氢氧化钠，并加热保温反应，然后降温并加入甲醇和异丙醇的混合溶液，加入后，继续降温析晶，然后过滤，并将滤饼洗涤、干燥，即得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；(2)向NMP中分别加入步骤(1)所制得的R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁并反应；然后，向反应体系内加入冰醋酸、溴化钠以及环己烷，回流分水后，将环己烷蒸出，降温并再次加入溴化钠，继续反应；在反应体系中分批次加入三甲基氯硅烷，并继续反应，然后停止反应，并在冷却后，向反应体系中加入水，并搅拌溶解，然后静置分液，在水相中加入三水合乙酸钠，并在其溶解后冷却静置，然后过滤，并将滤饼洗涤干燥，即得到R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品；(3)将步骤(2)中所制得的R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体粗品溶于水中，并加热溶解，然后降温搅...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘胜文，余丹，余玉静，洪华云，周震，汪旭东，罗松，陈龙，邵振，徐朕，
申请(专利权)人：湖北丽益医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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