本发明专利技术公开一类白藜芦醇类衍生物、合成方法及其作为组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的应用，属于药物化学领域。本发明专利技术所述的化合物具有如下通式：通式III中，R优选氢、羟基、甲氧基、硝基或卤素，X 代表N原子、C原子。该类化合物对组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1具有很好的抑制作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物用于开发抗肿瘤、抗艾滋病等疾病治疗药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术具体涉及一类白藜芦醇类衍生物、制备方法及其作为组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的应用，属于药物化学
技术介绍
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(Histone Lysine Specific Demethylase 1,LSD1)是第一个被发现的组蛋白赖氨酸去甲基化酶(Y.Shi et al，Cell，2004，29，941–953)。LSD1是一个黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性的去甲基化酶，通过与不同的分子伴侣结合作用于不同的底物，从而产生不同的生物学功能。LSD1通过CoREST与靶基因结合，能够特异性的去除H3K4(Histone 3，Lysine 4)的单或双甲基化，导致基因转录抑制。当LSD1和雄激素受体或者雌激素受体结合时，能特异性的去除H3K9(Histone 3，Lysine 9)的单或双甲基化，引起激素受体依赖的基因转录激活。LSD1通过调节组蛋白与其他蛋白的相互作用，影响基因转录的激活与抑制，染色体失活等重要生命过程(Lee MG et al，Nature,2005，437，432–435)。目前的研究发现LSD1与肿瘤、病毒性感染、代谢性疾病、炎症等疾病的发生发展均有着密切的关系。LSD1在胃癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中均是过度表达并异常激活，导致抑癌基因异常沉默，抑制其活性或下调表达量可抑制肿瘤的生长、侵袭和转移，是目前抗肿瘤药物研发的热点靶标。西班牙Oryzon公司报道的苯环丙胺类LSD1抑制剂，目前正在进行II期临床试验，用于治疗白血病(Zheng YC et al，Med Res Rev，2015，35，1032–1071)；LSD1/CoREST复合物可以通过去甲基化Tat蛋白K51位点激活HIV病毒的转录，用小分子抑制剂抑制LSD1活性可以抑制感染T细胞内HIV病毒的激活(Sakane N et al，PLoS Pathog，2011，7，e1002184)。在水痘带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒感染的人细胞中，降低LSD1的表达量或者抑制其活性，可以降低病毒mRNA和病毒蛋白的表达量(Liang Y et al,Nat Med，2009，15，1312–1317)；LSD1通过与组蛋白去乙酰化酶HDACs相互协同作用，抑制IL1α、IL1β，IL6等促炎细胞因子的表达(Janzer A et al,Biochem Biophys Res Commun，2012，18，665–670)。目前报道的LSD1类型总体而言依然匮乏，并且大部分仍然停留在实验室研究和临床研究阶段，因此，获得新型、高活性的LSD1抑制剂，对于研究LSD1的生物学功能、开发新型的抗肿瘤、抗病毒等疾病治疗药物，具有十分重要意义。白藜芦醇(Resveratrol)是来源于葡萄、桑椹等植物中的天然多酚类化合物，由于其具有抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性，引起了人们的广泛关注。研究发现白藜芦醇对LSD1具有一定的抑制活性。在酶水平的活性评价实验中，白藜芦醇能够抑制LSD1对甲基化p53以及H3K4me2底物的去甲基化，IC50为15μΜ，活性强于阳性对照苯环丙胺。为了发现新型LSD1小分子抑制剂，通过对白藜芦醇的进一步结构优化，得到一类白藜芦醇衍生物，该类化合物具有显著的LSD1抑制活性，目前尚未见有该类化合物的合成及LSD1抑制活性的报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一类白藜芦醇衍生物，为新药物筛选提供可能。本专利技术的另一个目的在于提供此类白藜芦醇衍生物的制备方法及其作为组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂的应用。为实现上述目的，本专利技术提供的一类白藜芦醇衍生物结构通式为：通式III中，R位于A环上除去连接位置的其它任何位置，在A环上为单取代或多取代，取代基指：氢、羟基、甲氧基、硝基或卤素，其中，卤素包括F、Cl、Br、I。通式III中，取代基在B环上为单取代。通式III中，X代表N原子或者C原子。优选地，R代表的取代基和取代位置、X代表的原子如下所示：(1)R基团为3,4-diOH，B环为3位取代，X＝C；(2)R基团为3,4-diOH，B环为4位取代，X＝C；(3)R基团为4-OH，B环为3位取代，X＝C；(4)R基团为4-OH，B环为4位取代，X＝C；(5)R基团为3,4-diF，B环为4位取代，X＝C；(6)R基团为2-F-4,5-diOH，B环为3位取代，X＝C；(7)R基团为2-F-4,5-diOH，B环为4位取代，X＝C；(8)R基团为2-Br-4,5-diOH，B环为3位取代，X＝C；(9)R基团为2-Br-4,5-diOH，B环为4位取代，X＝C；(10)R基团为3,5-diOH，B环为3位取代，X＝C；(11)R基团为3-F-4-OH，B环为3位取代，X＝C；(12)R基团为3-F-4-OH，B环为4位取代，X＝C；(13)R基团为H，B环为3位取代，X＝N；为实现上述第二个目的，本专利技术化合物的合成反应流程如下图所示：具体步骤为：苯甲醛或取代苯甲醛和氰基取代苄基膦酸二乙酯，在无水DMF中，强碱性化合物存在下，室温搅拌反应，生成化合物I，其中，所述强碱性化合物选自叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠；如化合物I中没有甲氧基取代，则化合物I在甲醇溶液中，三乙胺存在下，与盐酸羟氨回流反应得R不为羟基的化合物III。将含甲氧基取代的化合物I溶于二氯甲烷中，-20～-80℃低温条件下，加入三溴化硼，脱甲基得R为羟基的化合物II。化合物II在甲醇溶液中，三乙胺存在下，与盐酸羟氨回流反应得结构中含有羟基的化合物III。本专利技术优点：本专利技术合成的化合物均具有很强的LSD1抑制活性，大部分化合物的LSD1抑制IC50均小于1μM，活性均强于阳性对照药物苯环丙胺。本专利技术的化合物代表着一类结构全新的LSD1抑制剂，为LSD1抑制剂类药物的研发提供了基础，为LSD1的生物学功能研究提供了有效工具。可作为进一步开发的候选或者先导化合物用于开发抗肿瘤、抗艾滋病等疾病治疗药物，且合成方法简单，收率高，总收率达62％以上，有利于推广应用。附图说明图1为本专利技术化合物细胞水平LSD1抑制活性评价柱状图，图中＊＊代表p<0.05,具有统计学意义。具体实施方式下面举实施例对本专利技术技术方案作详细说明。实施例1(E)-4-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)苯甲氰(I-1)的制备将化合物3,4-二甲氧基苯甲醛(1.66g，10mmol)和4-氰基苄基膦酸二乙酯(2.79g，11mmol)溶于无水DMF(10mL)中，冰浴搅拌下慢慢加入叔丁醇钾(2.24g，20mmol)，加毕室温反应3小时，将反应体系慢慢加入到冰水中(40mL)，有白色固体洗出，抽滤，水洗，收集固体，用丙酮重结晶，抽滤，真空干燥，得白色固体2.21g，收率83.4％。Mp:102-103℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,2H,J＝8.0Hz),7.58(d,2H,J＝8.0Hz),7.19(d,1H,J＝16.4Hz),7.10(m,2H),6.98(d,1H,J＝16.4Hz),6.90(d,1H,J＝8.0Hz),3.97(s,3H),3.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDC本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类白藜芦醇衍生物，其特征在于，具有通式（III）所示结构：R在A环上为单取代或多取代，取代基选：氢、羟基、甲氧基、硝基或卤素；在B环上单取代； X 代表N原子或C原子。
【技术特征摘要】
1.一类白藜芦醇衍生物，其特征在于，具有通式（III）所示结构：R在A环上为单取代或多取代，取代基选：氢、羟基、甲氧基、硝基或卤素；在B环上单取代； X 代表N原子或C原子。2.如权利要求1所述的一类白藜芦醇类衍生物，其特征在于，通式（III）中优选：R为氢、羟基或F、Cl、Br， R在A环上为单取代或多取代；X代表N原子或C原子。3.如权利要求2所述的一类白藜芦醇类衍生物，其特征在于，优选以下化合物:III-1: R基团为3,4-diOH，B环为4位取代，X = C的衍生物；III-2: R基团为2-F-4,5-diOH，B环为4位取代，X = C的衍生物；III-3: R基团为2-Br-4,5-diOH，B环为4位取代，X = C的衍生物；III-4: R基团为3-F-4-OH，B环为4位取代，X = C的衍生物；III-5: R基团为4-OH，B环为4位取代，X = C的衍生物；III-6: R基团为3,4-diOH，B环为3位取代，X = C的衍生物；III-7: R基团为3,5-diOH，B环为3位取代，X = C的衍生物；III-8: R基团为2-F-4,5-diOH，B环为3位取代，X = C的衍生物；III-9: R基...
【专利技术属性】
技术研发人员：段迎超，关圆圆，翟晓雨，郑一超，刘巍，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：河南;41
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