N‑卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种N‑卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物，该化合物的结构如式(I)所示：其中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基或芳胺基丙基；R′为氢原子、甲基或乙基；R″为甲基、乙基、丙基或叔丁基。本发明专利技术还公开了一种N‑卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法和应用，该制备方法是用多卤代间苯二甲腈化合物与手性氨基酸酯类化合物在适当溶剂中，碱性条件下加热得式(I)目标产物。而且制备该类化合物的原料易得，合成方法简便，目标化合物同已知杀菌剂相比成本更低廉，可作为工业、农业的抗菌剂使用，也可作为人用或兽用的抗菌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工领域，具体地说，涉及一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
细菌等病原微生物感染一直是威胁人类健康的重要疾病之一。青霉素、喹诺酮类抗菌药物等，并未消除感染性疾病对人类健康的危害。细菌耐药性产生和耐药菌、多药耐药菌感染，日益成为世界性难题。抗菌药物和抗感染治疗进行重大转折，发掘新的抗耐药菌感染的抗菌药物，延缓、逆转、治疗细菌耐药性的研究迫在眉睫。针对日益严峻的细菌耐药性和耐药菌感染，医学界已经采取多种措施进行积极应对。建立了细菌耐药性监测体系，指导临床合理用药，加强药政管理，开发新的抗菌药物等对抗细菌耐药性策略。药物敏感性试验可以检测细菌对于抗细菌药物的敏感性，为临床用药、新药研究、监测耐药变迁、发现耐药机制等提供客观证据。对于经验治疗，依据一方面来自医生自身的经验，一方面是实验室长期不断提供的数据积累。临床需要考虑不同感染的病原谱和常见病原对不同药物的敏感性；对于靶向治疗，特定分离株的具体药敏试验结果可以用于判断经验治疗选药合理性、经验治疗效果分析、调整治疗选药依据等。专利蝎镇痛抗菌活性肽及其制备方法(公开号：CN101041692，申请日：2007-04-11)公开了一种蝎镇痛抗菌活性肽；专利含邻二氰基苯胺类化合物及其应用(公开号：CN 102827033A，申请日：2011-06-17)公开了一种具有抗菌活性的邻二氰基苯胺类化合物；专利一种取代氰基苯胺类化合物及制备与应用(公开号：CN103547565A，申请日：2012-06-15)公开了一种具有抗菌活性的氰基二苯胺类化合物或其盐。上述具有抗菌活性的化合物结构多种多样如肽类、邻二氰基苯胺类、氰基二苯胺类。此外已经上市的各种药物如三唑类、头孢类、青霉素类、红霉素类、磺胺类、喹诺酮类、百菌清及其衍生物类等等。但由于这些抗菌药物长期使用导致日益严峻的细菌耐药性这样会导致这些药物的抗菌活性大为降低。一些耐药菌感染就需要新的抗菌药物来治疗。故需要不断研究开发新的抗菌药物来治疗、预防细菌等的感染。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术针对上述的问题，提供了一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物及其合成方法和抗菌应用。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物，该化合物的结构如式(I)所示：其中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基、叔丁基。本专利技术还公开了一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈化合物加入圆底烧瓶中，加入适当溶剂溶解搅拌，之后加入碱，适当室温条件下搅拌反应，再将式(III)手性氨基酸酯化合物加入到圆底烧瓶中；随时进行TLC检测反应，反应完全之后，立即加入冰水淬灭；如有固体析出，进行抽滤得到粗产品，再进行柱层析；如果没有固体析出，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，萃取液用无水Na2SO4进行干燥，半小时之后进行抽滤，将溶剂浓缩蒸干，进行柱层析分离得到产品，干燥得到黄色固体，即为式(I)N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物；具体反应式如下：在式(I)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；在式(II)中，R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基或芳胺基丙基中的一种；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基或叔丁基中的一种；在式(III)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基或芳胺基丙基中的一种；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基或叔丁基中的一种。进一步地，碱为K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、吡啶中的一种。进一步地，溶剂为非质子溶剂。进一步地，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种。进一步地，反应温度为-25℃～60℃；反应时间为20～60分钟。进一步地，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1～1:1.2。本专利技术还公开了一种含上述的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物、其盐、其混合物或药用载体的药物组合物。本专利技术还公开了一种上述的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物在制备杀灭、治疗和预防细菌或细菌感染疾病或真菌药物中的应用。进一步地，细菌或细菌具体为蜡样芽孢杆菌、金黄葡萄球菌或白色念珠菌。与现有技术相比，本专利技术可以获得包括以下技术效果：本专利技术利用简单易得的原料(II)与(III)出发，通过一步反应得到具有抗菌活性的目标化合物(I)。该专利技术的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该专利技术实现了简洁、高效平行合成N-卤代芳基取代手性氨基酸酯类化合物库，而且真正实现了分子多样性。为杀灭、治疗和预防细菌或细菌感染疾病或真菌提供一类共26种新的抗细菌、真菌尤其是蜡样芽孢杆菌、金黄葡萄球菌和白色念珠菌的药物。当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。附图说明图1为化合物I-o的高分辨质谱；图2为化合物I-x的高分辨质谱；具体实施方式以下将配合实施例来详细说明本专利技术的实施方式，藉此对本专利技术如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。合成本专利技术的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物方法如下：用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈化合物与式(III)结构的手性氨基酸酯类化合物在适当溶剂中，在碱性条件下反应。TLC检测反应完全后，用适当溶剂洗涤或重结晶或者柱色谱分离得纯净的式(I)目标产物，具体反应式如下：在式(I)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；在式(II)中，R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基、叔丁基；在式(III)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R′为氢原子、甲基、乙基；R″为甲基、乙基、丙基、叔丁基。反应中，溶剂可选用N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的一种。通常优选N,N-二甲基甲酰胺；所加入的碱为K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、吡啶中的一种。通常优选K2CO3；反应温度为-25℃～60℃,通常优选室温；反应时间不作具体规定，常为20～60分钟。反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后淬灭反应。产物重结晶或洗涤或柱色谱分离用溶剂不作具体规定，常为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂。反应中，对于1摩尔的式(II)化合物，式(III)化合物用量为1.0～1.5摩尔。反应的收率一般在72～93％。式(II)的化合物是公知的，可按照公知的方法制备,也可商购。式(III)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制备，也可商购。本专利技术从易得原料多卤代间苯二甲腈(II)和手性氨基酸酯类化合物(III)出发，通过一锅法合成一系列结构新颖的N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物(I)。MIC值的测定采用微量稀释法(参考文献：Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2013,23,5958–5963；Bioorganic&Medicinal本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：其中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基中的一种；R′为氢原子、甲基、乙基中的一种；R”为甲基、乙基、丙基、叔丁基中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：其中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基中的一种；R′为氢原子、甲基、乙基中的一种；R”为甲基、乙基、丙基、叔丁基中的一种。2.一种N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈化合物加入圆底烧瓶中，加入适当溶剂溶解搅拌，之后加入碱，适当室温条件下搅拌反应，再将式(III)手性氨基酸酯化合物加入到圆底烧瓶中；随时进行TLC检测反应，反应完全之后，立即加入冰水淬灭；如有固体析出，进行抽滤得到粗产品，再进行柱层析；如果没有固体析出，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，萃取液用无水Na2SO4进行干燥，半小时之后进行抽滤，将溶剂浓缩蒸干，进行柱层析分离得到产品，干燥得到黄色固体，即为式(I)N-卤代芳基取代的手性氨基酸酯类化合物；具体反应式如下：在式(I)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；在式(II)中，R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯基、芳取代苯基、甲巯基、芳胺基丙基；R′为氢原子、甲基、乙基；R”为甲基、乙基、丙基、叔丁基；在式(III)中，X、Y均为氟原子或者氯原子；R为氢原子、甲基、乙基、丙基、苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：严胜骄，林军，朱丹丹，孔令斌，王兴红，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南;53