恶唑酮类杂环化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及N-取代恶唑酮类聚合衍生物的制备方法，以易得试剂三氟化硼乙醚作为催化剂，在温和的反应条件下影响N-取代恶唑酮分子间的二聚、级联二聚/环化、末端丁烯成环、二次成环反应。本发明专利技术中的方法对反应体系中的水不敏感，能够在有水的条件下发生同样的反应并保持相同的产率和速率。这种新颖的反应条件温和高效的转化方式在合成多种分子以及工业生产中能够得到更多的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成与药物化学
，涉及恶唑酮类杂环化合物及制备方法。
技术介绍
在有机合成以及药物化学领域，高效并对环境友好地合成复杂多样的分子结构始终是实验室和工业界努力达到的目标，这一目标实际操作困难，具有很强的挑战性。据Argade等人(E-Journal of Chemistry,Vol.5,No.1,pp.120-129,January 2008)报道，恶唑酮因其广泛的生物活性成为杂环化合物中最引人注意的分子之一，它也是天然产物全合成领域中重要的中间体。恶唑酮类化合物具有广泛用途，可用于医药，农药，聚合物改良，有机合成中间体等，恶唑酮杂环结构还可以作为许多生物碱和亚氨基糖的合成前体。氮杂双环生物碱结构可用于构成多种天然生物碱的中心结构骨架。恶唑酮结构化合物在许多化学转化反应中有着重要的应用，如环加成反应，自由基反应，金属催化交叉偶联反应等等，一些天然的或合成的2-恶唑烷酮被发现有着很好的生物活性，包括抗炎活性，抗肿瘤活性，镇静安神和强心活性等(Palladium-catalyzed direct alkenylation of 2-oxazolones:an entry to 3,4,5-trisubstituted 2-oxazolones)。关于恶唑酮结构化合物的有机反应及化学活性研究却一直滞后，并且其在天然产物合成中的应用研究非常有限。现有技术中报导的恶唑酮类化合物二聚或级联二聚(环化)反应很少，G.Cum等人(Tetrahedron Vol.36.pp.745 to 751)用到的方法是以50％-65％的硫酸作为反应试剂，但其在环化时需要24小时以上的反应时间，且硫酸是一种危险性较高的试剂。现有文献报道的恶唑酮化合物的聚合或成环反应也存在很多问题，包括反应温度要求苛刻(需冷却到零下78℃)(eactivity of chiral exocyclic N-acyliminium ions with aromatic derivatives)；反应时间过长(180℃条件下反应一天)(2-Dienylphenacyl oxazolones and an intramolecular Diels–Alder approach to the A–B–C ring system of phenanthridone alkaloids)；反应选择性较低(两种构型产物比例为3.1:1)(Oxazolone cycloadducts as heterocyclic scaffolds for alkaloid construction:synthesis of(2-epi-pumiliotoxin C)；环境不友好(One-Pot Stereoselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohol Derivatives)以及反应成本高等。根据现有技术，从工业生产和实现快速制备的角度出发，有必要进行可操作性强且条件温和的多种恶唑酮分子的杂环反应的研究，开发可操作性更强且条件更加温和的多种恶唑酮分子二聚或成环反应的工艺。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现了独特的三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)催化碳-碳键形成的反应，即多种取代的恶唑酮化合物独特的聚合或成环反应。恶唑酮底物在BF3·Et2O的催化下进行的Aza-Prins反应，条件更加温和，环境友好，反应得到良好的产率，且效率更高，反应式如下：上述的这类恶唑酮化合物独特的聚合或成环反应可以被归纳为Aza-Prins反应，以I式化合物为底物的总反应又可以分为三个不同的方向，分别为第一部分二聚/级联二聚(环化)反应(IIa和IIb式化合物)；第二部分为多取代末端丁烯成环反应(IIIa和IIIb式化合物)；第三部分为二次成环反应(IVa和IVb式化合物)。本专利技术提供的第一种反应方向，即一种高效且新颖的以I式化合物为底物的分子二聚/级联二聚(环化)的方法。本方法对反应体系中的水不敏感，能够在有水的条件下发生同样的反应并保持相同的产率和速率。这种新型的反应条件温和高效的转化方式在合成多种分子以及工业生产中能够得到更多的应用。该方法以易得试剂BF3·Et2O作为催化剂，在温和的反应条件下影响分子间的转化，按如下流程所示进行反应：其中R1为取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、酯基、取代或非取代的苯基，其中苯基上的取代基R3为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤素；R2为氢或甲基。具体而言，本方法以式I化合物为反应底物当R1基团为取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、酯基等取代基，R2为氢或甲基时，以三氟化硼乙醚作为催化剂，常温下不发生任何反应，50℃加热条件下反应得到式IIa所示的二聚产物当R1基团为苯基或取代苯基，且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤素，R2基团为氢时，以三氟化硼乙醚作为催化剂，常温下不发生任何反应，50℃加热条件下生成式IIb所示的成环产物当R1基团为苯基或取代苯基，且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤素，R2基团为甲基时，以三氟化硼乙醚作为催化剂，25℃条件下生成式IIa所示的二聚产物，50℃加热条件下则生成式IIb所示的成环产物。在此部分中，温度是决定反应是否发生、是生成二聚产物或成环产物的重要决定因素。在以式I化合物为反应底物的优选方案中：(1)当R1为C1-6烷基、苯环取代的C1-6烷基、烯丙基、环己基、丙酸丁酯基，R2为氢或甲基时，以三氟化硼乙醚作为催化剂，常温下不发生任何反应，50℃加热条件下反应得到式IIa所示的二聚产物；(2)当R1基团为苯基或取代苯基，苯基上的取代基为C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷氧基、卤素，R2基团为氢时，以三氟化硼乙醚作为催化剂，常温下不发生任何反应，50℃加热条件下生成式IIb所示的成环产物；(3)当R1基团为苯基或取代苯基，苯基上的取代基为C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷氧基、卤素，R2基团为甲基时，以三氟化硼乙醚作为催化剂，25℃条件下生成式IIa所示的二聚产物，50℃加热条件下生成式IIb所示的成环产物。本专利技术提供的第二种反应方向，即一种高效且环境友好的以I式化合物为底物制备恶唑酮并六元杂环化合物的方法。该方法中的方法对反应体系中的水不敏感，能够在有水的条件下发生同样的反应并保持相同的产率和速率，适于工业化应用，反应式如下：其中R1基团为即末端丁烯结构；R2基团为氢；末端丁烯结构上的取代基R3为氢、烷基、烯丙基、芳基取代的烷基；R4为氢、烷基、烯丙基、苄基；R5为烷基、烯丙基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、杂环基等。具体而言，本方法中以式I化合物为反应底物其中R1为R2为氢，R3和R4的差异会得到不同的成环产物，即六元杂环中双键的位置不同：当R4基团为氢，末端丁烯碳链的R3和R5取代基团分别是：(1)R3为氢，R5为烷基、芳香基团取代的烷基、烯丙基、芳基、卤素取代的芳基、烷基取代的芳基；(2)R3为烷基，R5为氢；(3)R3为烷基，R5为烷基、卤素取代的芳基、杂环基时，以三氟化硼乙醚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恶唑酮类杂环化合物的制备方法，该制备方法的反应式为：其特征在于，以三氟化硼乙醚为催化剂，式(I)化合物为反应底物当R1为取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、酯基，R2为氢或甲基时，50℃条件下反应生成式(IIa)所示的二聚产物当R1为苯基或取代苯基，且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤素，R2为氢时，50℃条件下反应生成式(IIb)所示的成环产物当R1为苯基或取代苯基，且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤素，R2为甲基时，25℃条件下反应生成式(IIa)所示的二聚产物；50℃条件下反应生成式(IIb)所示的成环产物。

【技术特征摘要】
2015.04.02 CN 201510155135X1.一种恶唑酮类杂环化合物的制备方法，该制备方法的反应式为：其特征在于，以三氟化硼乙醚为催化剂，式(I)化合物为反应底物当R1为取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、酯基，R2为氢或甲基时，50℃条件下反应生成式(IIa)所示的二聚产物当R1为苯基或取代苯基，且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤素，R2为氢时，50℃条件下反应生成式(IIb)所示的成环产物当R1为苯基或取代苯基，且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤素，R2为甲基时，25℃条件下反应生成式(IIa)所示的二聚产物；50℃条件下反应生成式(IIb)所示的成环产物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当R1为C1-6烷基、苯环取代的C1-6烷基、烯丙基、环己基、丙酸丁酯基，R2为氢或甲基时，50℃加热条件下反应生成式(IIa)所示的二聚产物；当R1为苯基或取代苯基，且苯基上的取代基为C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷氧基、卤素，R2为氢时，50℃加热条件下反应生成式(IIb)所示的成环产物；当R1为苯基或取代苯基，且苯基上的取代基为C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷氧基、卤素，R2基团为甲基时，25℃条件下反应生成式(IIa)所示的二聚产物，50℃加热条件下生成式(IIb)所示的成环产物。3.一种恶唑酮类杂环化合物的制备方法，该制备方法的反应式为：其特征在于，以三氟化硼乙醚为催化剂，式(I)化合物为反应底物，其中，R1基团为R2基团为氢；当R4为氢，R3和R5分别是：(1)R3为氢，R5为烷基、芳基取代的烷基、烯丙基、芳基、卤素取代的芳基、烷基取代的芳基；(2)R3为烷基，R5为氢；(3)R3为烷基，R5为烷基、卤素取代的芳基、杂环基时，反应生成式(IIIa)所示的成环产物；当R3基团为氢，R4和R5分别是：(1)R4为...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹蓓，邹成，周兴华，徐化成，徐标，P·K·阿加瓦尔，C·K·I·那迦，贺耘，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50