戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及通式(I)的新的生物活性戊二酰亚胺衍生物或其可药用盐，其作为用于治疗上呼吸道疾病的药剂的用途，包含通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的药物组合物，通过加热通式(II)的二羧酸单酰胺与脱水剂来制备通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的生物活性化合物，特别涉及戊二酰亚胺衍生物或其可药用盐，其作为预防和治疗上呼吸道疾病的药剂的用途以及制备所述化合物的方法。技术背景上呼吸道慢性疾病是全世界的儿童和成人中最常见的疾病。上呼吸道慢性疾病特别地包括鼻窦炎。鼻窦炎是鼻和鼻旁窦(paranasal sinuses，PNS)的粘膜层炎症，并且是耳鼻喉科最实际的问题(Fokkens W.J.，Lund V.J.，Mullol J.等，European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps.Rhinology 2007；45；20：1-139)。鼻窦炎的起因通常是当粘液纤毛清除机制受损害时的粘膜充血、PNS的天然窦口堵塞及其通气障碍，原因是所述机制是保护呼吸道免受吸入的污染物、变应原和病原生物损害作用的重要的原发性先天机制。急性鼻窦炎是急性呼吸道病毒感染(ARVI)的常见并发症。如今，鼻窦炎治疗由施用皮质激素开始，因为皮质激素具有显著的抗炎效果。皮质激素作为单一治疗使用或与抗生素组合使用。更严重形式的鼻窦炎需要使用抗生素。主要的皮质激素为氟替卡松、布地奈德和莫米松。在鼻窦炎的治疗中，规定要长期使用皮质激素，这可能引起副作用和耐受性。通常，副作用是这些药物表现出固有的糖皮质激素作用，但程度超出生理常态。一般来说，规定的抗生素为青霉素类抗生素(阿莫西林、青霉素V)或非青霉素类抗生素(大环内酯类、四环素类)(Fokkens W.J.，Lund V.J.，Mullol J.等，European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps.Rhinology 2007；45；20：1-139)。因此，需要这样的新制剂，其将强化鼻窦炎的治疗并削弱炎性反应，同时降低化脓性炎症和坏死缺陷形式的内层损伤，并且将防止该疾病变为慢性。因此，本专利技术的目的是开发用于治疗鼻窦炎的新药物并将其引入实践中。病毒感染是严重的健康问题。还没有开发出对抗大多数有害且危险的病毒感染的抗病毒药物，并且现有药物往往对人类有毒或不够有效。大部分现有的或正在开发的药物通过与特定病毒蛋白的特异性相互作用而起作用。这样的药物具有有限的作用谱，并且加快了抗性病毒变体的迅速出现。巴尔的摩病毒分类系统(cиcтeмe клaccификaции виpycoв по )的第IV类和第V类包括含有单链(+)RNA或单链(-)RNA的病毒。第IV类包括冠状病毒科(Coronaviridae family)和小核糖核酸病毒科(Picornaviridae family)的肠道病毒属(Enterovirus genus)的代表，第V类包括副粘病毒科(Paramyxoviridae family)的呼吸道合胞病毒(RSV)和正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)的流感病毒。所述的病毒组形成了抑制细胞抗病毒程序的有效策略。这种抑制细胞抗病毒保护之系统的侵略性策略导致了这些病毒组的高接触传染性和高致病性，该事实通过由属于肠道病毒属的病毒引起的疾病列表(脊髓灰质炎、病毒性鼻炎(鼻病毒感冒))得到确定。现今，在肠道病毒属的病毒中，人鼻病毒引起了最大的问题。在鼻咽粘膜细胞中复制的鼻病毒是人上呼吸道疾病的致病物。鼻病毒是至少80％的寒冷相关疾病的致病物。除了巨大的经济损失(在美国每年每小时2000万人)之外，鼻病毒感染引起多种并发症如鼻窦炎和中耳炎，而且鼻病毒感染在患有肺炎的儿童的病毒学检查中经常检测到。在哮喘儿童中，鼻病毒感染也是80％病例恶化的原因。在成人中，鼻病毒可能引起哮喘和慢性阻塞性肺病二者的恶化、慢性支气管炎和粘液粘稠病。从具有免疫缺陷病症的肺炎患者中分离出了鼻病毒。由于存在超过100种抗原型的鼻病毒，这使得不可能开发出有效的疫苗(Palmenberg，A.C；Spiro，D；Kuzmickas，R；Wang，S；Djikeng，A；Rathe，JA；Fraser-Liggett，CM；Liggett，SB(2009).“Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution”，Science 324(5923)：55-9.doi：10.1126/science.1165557.PM1D 19213880)。此外，没有有效治疗鼻病毒感染的化学治疗剂。柯萨奇病毒感染(HCXV)是一大类以显著的临床多态性为特征的疾病。柯萨奇病毒感染自身可表现为脑膜炎、麻痹、急性呼吸系统疾病、肺炎、出血性结膜炎、心肌炎、肝炎、糖尿病和其它综合征。根据病毒的现代分类，属于肠道病毒属的人肠道病毒分为5种：1)脊髓灰质炎病毒；2)人肠道病毒A；3)人肠道病毒B；4)人肠道病毒C；和5)人肠道病毒D。柯萨奇病毒的多种血清型属于以下肠道病毒种：人肠道病毒A(柯萨奇病毒A2-8、10、12、14和16)；人肠道病毒B(柯萨奇病毒A9、B1-6)；人肠道病毒C(柯萨奇病毒A1、11、13、15、17-22和24)。像其它人肠道病毒一样，柯萨奇病毒在全世界普遍存在。在温带国家，在夏季-秋季观察到其最大传播。该病毒的特征在于高侵袭性，从而促进其在人群中迅速传播。柯萨奇病毒往往是在有组织的儿童群体和医院中“突然”爆发的原因；还发生感染的科间传播。病毒基因组的高变异性在柯萨奇病毒和其它肠道病毒感染的流行病学中起重要作用。因此，各种血清型在某些情况下能够引起不同的病理学。另一方面，相同的临床症状可能是由不同的血清型和不同种的肠道病毒引起的。经修饰病毒的遗传变异性、选择性和快速传播导致疾病的大规模爆发，其病原学与这些病毒无关，或者长久以来没有记录到它们的传播。柯萨奇病毒的原代复制发生在与鼻咽和肠相关的淋巴组织中。它引起表现为ARD、疱疹性咽峡炎、咽炎等症状的局部病变。在喉咙中，该病毒直至第七天才被检测出来，并且在3至4周中随着粪便排泄出来(在免疫缺陷的情况下，在数年中排泄出来)。病毒血症的结果是病毒侵入靶器官中，然后进行该病毒的原代复制。对于柯萨奇病毒，这样的靶器官可以是脑和脊髓、脑膜、上呼吸道、肺、心脏、肝脏、皮肤等。柯萨奇病毒B可以引起新生儿严重的全身病理过程，导致心脏、脑和脊髓、肝和肾的坏死。该病毒引起以下临床综合征：无菌性脑膜炎(柯萨奇病毒A2、3、4、6、7、9、10和B1-6)；患有心肌炎和脑膜脑炎的儿童的急性全身性疾病(柯萨奇病毒D1-5)；麻痹(柯萨奇病毒A1、2、5、7、8、9、21和B2-5)；疱疹性咽峡炎(柯萨奇病毒A2、3、4、5、6、8和10)；急性咽炎(柯萨奇病毒A10、21)；传染性鼻炎(柯萨奇病毒A21、24)；上呼吸道损伤(柯萨奇病毒A9、16和B2-5)(16)；心包炎、心肌炎(柯萨奇病毒B1-5)；肝炎(柯萨奇病毒A4、9、20和B5)；新生儿和婴儿的腹泻(柯萨奇病毒A18、20、21、24)；急性出血性结膜炎(柯萨奇病毒A24)；手足口病(柯萨奇病毒A5、10、16)；发疹(柯萨奇病毒A4、5、6、9、16)；胸膜痛(柯萨奇病毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物或其可药用盐：其中m是0至2的整数；Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1各自独立地代表氢、C1‑C6烷基、‑NH2、‑NHC1‑C6烷基、羟基或C1‑C6烷氧基；R2是氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)OC1‑C6烷基；R3是：1)包含1至4个选自N、O和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选自卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、‑C(O)OH、‑C(O)OC1‑C6烷基、‑NHC(O)C1‑C6烷基、苯基或吡啶基的取代基取代；2)包含1至2个选自N和O的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和C1‑C6烷基的基团取代；3)与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自N和S的杂原子的五元不饱和杂环基，其任选地被1或2个选自C1‑C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或C1‑C6烷基的取代基取代；4)与包含1至3个选自N和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮原子的六元不饱和环基或杂环基；或者5)下式的基团：前提是所述化合物不是这样的化合物，其中：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为‑C(O)OCH3时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1为氨基且Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢，或者Re1为氨基且Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为‑C(O)OH时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为‑C(O)OH时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为2，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为2，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.12 RU 20131168261.通式I的化合物或其可药用盐：其中m是0至2的整数；Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1各自独立地代表氢、C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R2是氢、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基；R3是：1)包含1至4个选自N、O和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、苯基或吡啶基的取代基取代；2)包含1至2个选自N和O的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和C1-C6烷基的基团取代；3)与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自N和S的杂原子的五元不饱和杂环基，其任选地被1或2个选自C1-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或C1-C6烷基的取代基取代；4)与包含1至3个选自N和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮原子的六元不饱和环基或杂环基；或者5)下式的基团：前提是所述化合物不是这样的化合物，其中：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为-C(O)OCH3时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1为氨基且Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢，或者Re1为氨基且Ra1、Rb1、Rc1、Rd1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为-C(O)OH时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为-C(O)OH时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为2，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为2，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：当m为1，Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1为氢且R2为氢时，R3不为：2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中m是0至2的整数；Ra1和Rb1是氢、甲基、氨基或羟基；Rc1和Rd1是氢、甲基、氨基或羟基；Re1和Rf1是氢或甲基；R2是氢、甲基、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基；R3是选自以下的基团：3.根据权利要求1所述的化合物，其为：4.用于治疗上呼吸道疾病的药物，其为通式I的化合物或其可药用盐：其中m是0至2的整数；Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1各自独立地代表氢、C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R2是氢、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基；R3是：1)包含1至4个选自N、O和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、苯基或吡啶基的取代基取代；2)包含1至2个选自N和O的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和C1-C6烷基的基团取代；3)与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自N和S的杂原子的五元不饱和杂环基，其任选地被1或2个选自C1-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或C1-C6烷基的取代基取代；4)与包含1至3个选自N和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮原子的六元不饱和环基或杂环基；或者5)下式的基团：5.根据权利要求4所述的药物，其中所述式I的化合物是根据权利要求1至3中任一项所限定的化合物。6.根据权利要求4或5所述的药物，其中所述上呼吸道疾病是鼻窦炎。7.根据权利要求4或5所述的药物，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒引起的。8.根据权利要求7所述的药物，其中所述病毒选自鼻病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒。9.根据权利要求4或5所述的药物，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸道合胞病毒引起的哮喘恶化、慢性阻塞性肺病、支气管炎和粘液粘稠病。10.用于治疗上呼吸道疾病的药物组合物，其包含可药用载体和有效量的通式I的化合物或其可药用盐：其中m是0至2的整数；Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1各自独立地代表氢、C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R2是氢、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基；R3是：1)包含1至4个选自N、O和S的杂原子的五元饱和或不饱和杂环基，其任选地被1至3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、苯基或吡啶基的取代基取代；2)包含1至2个选自N和O的杂原子的六元饱和或不饱和杂环基，其任选地被选自卤素和C1-C6烷基的基团取代；3)与六元不饱和含氮环基或杂环基缩合的包含1至3个选自N和S的杂原子的五元不饱和杂环基，其任选地被1或2个选自C1-C6烷基的取代基取代，所述六元不饱和含氮环基或杂环基任选地被1或2个选自羟基、卤素或C1-C6烷基的取代基取代；4)与包含1至3个选自N和S的杂原子的五元或六元不饱和杂环基缩合的包含1至2个氮原子的六元不饱和环基或杂环基；或者5)...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗拉迪米尔·叶夫根尼耶维奇·涅博利辛，塔季亚纳·亚历山德罗芙娜·克罗莫瓦，
申请(专利权)人：制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：俄罗斯;RU