2-（5-（4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺）戊二酸二乙酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了2‑(5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法，该方法使用廉价易得的芳酮为起始原料，合成路线为芳基酮与对三氟甲基乙酸乙酯合成中间体芳基丁二酮，加入冰乙酸和氨基吡唑,加热回流生成目标中间体。再经过水解得到5‑芳基‑7‑取代基吡唑并[1,5‑a]嘧啶酸，最后经过缩合反应得到目标产物。本发明专利技术通过缩合、关环两步连续的反应，以较高的产率合成了2‑(5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑酰胺)戊二酸二乙酯。该方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域，具体是2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法。
技术介绍
在吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物分子中同时具有吡唑和嘧啶两类重要的活性单元,是有机化学和药物化学重要的含氮杂环。这类化合物具有广泛的生物活性及药理作用,现有技术中研究内容较少。吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物具有多样生物活性，可用作抗血吸虫药、黄嘌呤氧化酶抑制剂和ALS酶合成抑制剂。结构母核不同位置、不同取代基的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物已引起科学工作者的关注。大量的研究表明，吡唑类化合物具有除草、杀虫、抗细菌、抗真菌以及其它多种生物活性，已上市的镇静催眠药物扎来普隆就属于此类杂环衍生物。而合成此类杂环衍生物原料较贵，并且产率低、生产所得的产物不易纯化。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有技术中，合成2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合成原料较贵、合成方法复杂且产率低等问题。为实现本专利技术目的而采用的技术方案是这样的，2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰5；1.2)将水合肼滴加入容器Ⅰ后，将容器Ⅰ置于电热装置中，在30～60分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；所述水合肼与r>
步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1；或所述水合肼与步骤1.1)中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的质量比为2:1；1.3)将混合物A进行加热回流，回流3～5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步骤中的无水乙醇的体积比范围为1︰10～1︰1；2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Ⅱ中，搅拌至容器Ⅱ中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器Ⅱ置于冷却条件下；所述金属钠和混合物B的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰1；2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述对氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3︰2︰1；2.4)将容器Ⅱ置于电热装置中，在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，反应6～8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D；2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的质量比范围为1︰3～1︰2；3.2)使用冰乙酸将容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器Ⅲ置于电热条件下，升温至115℃～118℃；所述1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g︰mL)范围为5︰2～10︰2；3.3)将混合物E加热回流，6～8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-
三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸4.1)将NaOH置于浓度为10％的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步骤中的乙醇溶液的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰8；4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯置于混合物F所在的容器Ⅳ中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯与混合物F的料液比(g︰mL)范围为1︰2～1︰1；4.3)将混合物G在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，搅拌10～12小时后，冷却；将反应后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G与冰水混合物的体积比范围为1︰3～1︰2；4.4)将混合物H的PH值调节至1～2后，搅拌10～15分钟后，析出乳白色固体，过滤；4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸；所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质量比为1:15～1:10；5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、2-氨基戊二酸二乙酯，按照1︰1︰1︰1或1︰1︰1︰2的质量比和顺序进行混合，得到混合物I；5.2)将所述混合物I所在容器Ⅴ进行密封、抽真空、通氮；5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将体积比为1︰3的四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混合物J；所述四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺均为干燥无水的化合物，所述混合物I和四氢呋喃的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰2；5.4)将混合物J所在的容器Ⅴ置于电热环境下，升温至40～45℃，加热反应6～8小时后，进行萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K；5.5)将混合物K进行减压蒸馏，析出固体；将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物；6)无水乙醇重结晶在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混合溶液；将混合溶液置于低温2～8℃，过夜，得到纯产物2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯。进一步，所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。进一步，所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2～4次；所述水洗过程重复2～4次；所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。进一步，所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。进一步，所述步骤4.4)中调节PH值的过程为添加1mol/L的盐酸。进一步，所述步骤5.4)中的萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2～4次；所述水洗过程重复2～4次；所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。进一步，所述步骤5.5)中的洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。本专利技术的技术效果是毋庸置疑的，本专利技术以廉价易得的芳酮为起始原料，通过缩合、关环两步连续的反应，以较高的产率合成了一系列5-芳基取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。本专利技术所使用的方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。附图说本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑(5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)合成中间体5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰5；1.2)将水合肼滴加入容器Ⅰ后，将容器Ⅰ置于电热装置中，在30～60分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1；1.3)将混合物A进行加热回流，回流3～5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯；2)合成中间体1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步骤中的无水乙醇的体积比范围为1︰10～1︰1；2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Ⅱ中，搅拌至容器Ⅱ中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器Ⅱ置于冷却条件下；所述金属钠和混合物B的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰1；2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述对氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3︰2︰1；2.4)将容器Ⅱ置于电热装置中，在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，反应6～8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D；2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得到中间体1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮；3)合成5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯3.1)将步骤1)中得到的5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯和步骤2)中得到的1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯和1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮的质量比范围为1︰3～1︰2；3.2)使用冰乙酸将容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器Ⅲ置于电热条件下，升温至115℃～118℃；所述1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g︰mL)范围为5︰2～10︰2；3.3)将混合物E加热回流，6～8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯；4)合成5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸4.1)将NaOH置于浓度为10％的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步骤中的乙醇溶液的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰8；4.2)将步骤3)中得到的5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯置于混合物F所在的容器Ⅳ中，得到混合物G，所述5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯与混合物F的料液比(g︰mL)范围为1︰2～1︰1；4.3)将混合物G在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，搅拌10～12小时后，冷却；将反应后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G与冰水混合物的体积比范围为1︰3～1︰2；4.4)将混合物H的PH值调节至1～2后，搅拌10～15分钟后，析出乳白色固体，过滤；4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸；所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质量比为1:15～1:10；5)合成5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶的衍生物5.1)将步骤4)中得到的5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸、1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、4‑二甲氨基吡啶、1‑羟基苯并三唑、2‑氨基戊二酸二乙酯，按照1︰1︰1︰1或1︰1︰1︰2的质量比和顺序进行混合，得到混合物I；5.2)将所述混合物I所在容器Ⅴ进行密封、抽真空、通氮；5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将体积比为1︰3的四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混合物J；所述四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺均为干燥无水的化合物，所述混合物I和四氢呋喃的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰2；5.4)将混合物J所在的容器Ⅴ置于电热环境下，升温至40～45℃，加热反应6～8小时后，进行萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K；5.5)将混合物K进行减压蒸馏，析出固体；将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物；6)无水乙醇重结晶在步骤5.5)中得到的产...

【技术特征摘要】
1.2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰5；1.2)将水合肼滴加入容器Ⅰ后，将容器Ⅰ置于电热装置中，在30～60分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1；1.3)将混合物A进行加热回流，回流3～5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步骤中的无水乙醇的体积比范围为1︰10～1︰1；2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Ⅱ中，搅拌至容器Ⅱ中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器Ⅱ置于冷却条件下；所述金属钠和混合物B的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰1；2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述对氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3︰2︰1；2.4)将容器Ⅱ置于电热装置中，在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，反应6～8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D；2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的质量
\t比范围为1︰3～1︰2；3.2)使用冰乙酸将容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器Ⅲ置于电热条件下，升温至115℃～118℃；所述1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g︰mL)范围为5︰2～10︰2；3.3)将混合物E加热回流，6～8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸4.1)将NaOH置于浓度为10％的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步骤中的乙醇溶液的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰8；4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯置于混合物F所在的容器Ⅳ中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯与混合物F的料液比(g︰mL)范围为1︰2～1︰1；4.3)将混合物G在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，搅拌10～12小时后，冷却；将反应后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混...

【专利技术属性】
技术研发人员：石磊，牛亚慧，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：重庆;50