作为精氨酸酶抑制剂的硼酸盐及其组合物和用途制造技术

本申请涉及作为精氨酸酶抑制剂的硼酸盐及其组合物和用途。式I化合物是精氨酸酶I和II活性的强效抑制剂，其中R1、R2、R3、R4、D、W、X、Y和Z在说明书中定义。本发明专利技术还提供所述化合物的医药组合物以及其在治疗或预防与精氨酸酶活性有关的疾病或病况中的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年10月19日，申请号为201180057717.4、专利技术名称为“作为精氨酸酶抑制剂的硼酸盐”的专利技术专利申请的分案申请。
概括来说，本专利技术涉及精氨酸酶的抑制剂和其用于治疗病理状态的用途。迄今已识别出两种精氨酸酶的同种型。在胞质溶胶中表达的精氨酸酶I(ARG I)和在线粒体中表达的精氨酸酶II(ARG II)。精氨酸酶与NOS酶一起在细胞中游离精氨酸水平的调节中起重要作用。
技术介绍
已表明精氨酸酶在多种病理状态中起作用。这些病理状态包括(例如)勃起功能障碍、肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、肾脏疾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、伤口愈合和纤维化疾病。尽管精氨酸酶在这些疾病状态中的作用机制仍然是正在进行的研究的标的，但若干研究已表明在病理疾病状态期间精氨酸酶通常上调。例如，假定精氨酸酶活性的上调导致精氨酸的水平降低，后者又降低NO的水平，NO是生理学上重要的信号传导分子，其为细胞分裂所需要，刺激增强的血流量且用于控制肌肉和神经信号转导。除调节NO水平的作用以外，精氨酸酶还影响重要多胺(例如腐胺、精脒和精胺)的产生。在精氨酸酶消耗精氨酸时产生鸟氨酸。鸟氨酸随后分别经由鸟氨酸脱羧酶、精脒合酶和精胺合酶转化成腐胺、精脒和精胺。因此，精氨酸酶通过控制多胺信号转导蛋白的细胞内水平来控制生理学信号传导事件。参见王J-Y(Wang,J-Y)；和卡西奥Jr.,R.A.(Casero,Jr.,R.A.)编辑；美国胡马纳出版社(Humana Press)，托托瓦(Totowa)，新泽西州(NJ)，2006。因此，这些结果表明精氨酸酶的抑制剂作为用于治疗各种疾病状态的候选治疗剂的作用。本专利技术提供作为精氨酸酶活性的抑制剂的式I化合物以及在治疗中使用本专利技术化合物的方法。
技术实现思路
本专利技术提供抑制精氨酸酶活性的化合物和所述化合物的医药上可接受的调配物，作为治疗剂用于治疗各种与精氨酸酶的失调或功能障碍有关的疾病状态。具体来说，本专利技术提供符合式I的化合物。对于式I化合物，R1选自由下列组成的群组：-OH、ORa和NRbRc。取代基Ra选自由下列组成的群组：氢、直链或具支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-。Rb和Rc各自独立地选自由下列组成的群组：H、-OH、直链或具支链(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-。取代基R2选自由下列组成的群组：H、直链或具支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-C(O)-。变量W、X、Y和Z各自独立地选自由下列组成的群组：键、-C(R’”)2-、-CR”’-、-NR”’-、-N-、-O-、-C(O)-和-S-。或者，变量W、X、Y和Z各自独立地为-C(R')(R'\)-。此外，W、X、Y和Z中不多于三者可同时代表键，且W、X、Y和Z中的两个相邻成员不同时为-O-、-S-、-N-或-NR’”-。式I中的下标l、m、n和p各自独立地为介于0与2之间且包括0和2的整数，以使l、m、n或p中至少一者不为0。另外，式I中的虚线表示具有一个或一个以上双键的选择。式I中的取代基R3和R4各自独立地选自氢、直链或具支链(C1-C6)烷基和C(O)-R’。或者，R3和R4连同其所结合的硼原子一起形成完全饱和或部分饱和的5元或6元环。对于符合式I的化合物，D选自由下列组成的群组：直链或具支链(C3-C5)亚烷基、直链或具支链(C2-C8)亚烯基、直链或具支链(C2-C8)亚炔基、(C3-C14)亚芳基和(C3-C14)亚环烷基。在一些实施例中，D中的一个或一个以上-CH2-基团任选地且独立地经选自由下列组成的群组的部分替换：O、NR’、S、SO、SO2和CR’R。然而，D中的两个相邻-CH2-基团不同时为O、NR’、S、SO或SO2。对于某些式I化合物，D符合式-L1-L2-CH2-CH2-、-CH2-L1-L2-CH2-、-CH2-CH2-L1-L2-、-L1-CH2-CH2-L2-、-L1-CH2-L2-CH2-或-CH2-L1-CH2-L2-中的一者。变量L1和L2独立地选自由下列组成的群组：O、NR’、S、SO、SO2和CR’R”，其中R’和R”如下文所定义。然而，在-L1和-L2彼此相邻的实施例中，L1和L2不同时为O、NR’、S、SO或SO2基团。在另一个实施例中，L1和L2不同时存在。根据本专利技术的这个方面，连接基D选自由下列组成的群组：-L1-CH2-CH2-、-CH2-L1-CH2-、-CH2-CH2-L1-、L2-CH2-CH2-、-CH2-L2-CH2-、-CH2-CH2-L2-。在再一个实施例中，D中的任何两个相邻-CH2-基团任选地代表(C3-C14)-亚环烷基的两个成员。取代基R’、R”和R”’各自独立地选自由下列组成的群组：H、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1-C8)烷基、(C3-C6)芳基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C3-C14)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)杂环烷基、-C(O)(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环-(C1-C6)亚烷基-。任一烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地经一个或一个以上选自由下列组成的群组的成员取代：卤素、氧代基、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1-C6)烷氧基、(C3-C14)芳基、(C1-C6)卤代烷基和(C3-C14)芳基氧基。对于式I化合物，Rd、Re、Rg和Rh各自独立地选自由下列组成的群组：-H、直链或具支链(C1-C6)烷基、任选经取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、任选经取代的(C3-C14)芳基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、H2N(C1-C6)亚烷基-、任选经取代的(C3-C6)环烷基、任选经取代的(C3-C14)杂环烷基、任选经取代的(C3-C14)杂芳基、任选经取代的(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、NR’R”C(O)-和(C3-C6)芳基-(C3-C14)亚环烷基-。应了解，尽管本文中给出式I的说明，但式I不包括1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)环己烷甲酸，更具体来说(1S,2S)-或(1S,2R)-1-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)环己烷甲酸。本专利技术还提供式I化合物的医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和前药形式。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，其中R1选自由下列组成的群组：‑OH、ORa和NRbRc；Ra选自由下列组成的群组：氢、直链或具支链(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、(C3‑C14)芳基、(C3‑C14)杂环烷基‑(C1‑C6)亚烷基‑、(C3‑C14)杂芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑和(C3‑C14)芳基(C1‑C6)亚烷基‑；Rb和Rc各自独立地选自由下列组成的群组：H、‑OH、直链或具支链(C1‑C6)烷基、‑SO2‑(C1‑C6)烷基、(C3‑C14)芳基‑SO2‑、(C3‑C14)杂环烷基‑(C1‑C6)亚烷基‑和(C3‑C14)杂芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑；R2选自由下列组成的群组：H、直链或具支链(C1‑C6)烷基和(C1‑C6)烷基‑C(O)‑；W、X、Y和Z各自独立地选自由下列组成的群组：键、‑C(R’)(R’”)‑、‑C(R’”)2‑、‑CR”’‑、‑NR”’‑、‑N‑、‑O‑、‑C(O)‑和‑S‑，其中W、X、Y和Z中不多于三者同时代表键；且W、X、Y和Z中的两个相邻成员不同时为‑O‑、‑S‑、‑N‑或‑NR’”‑；l、m、n和p各自独立地为1或2；任选地代表一个或一个以上双键；R3和R4各自独立地选自氢、直链或具支链(C1‑C6)烷基和C(O)‑R’，或R3和R4连同其所结合的硼原子一起形成完全饱和或部分饱和的5元或6元环；D选自由下列组成的群组：直链或具支链(C3‑C5)亚烷基、直链或具支链(C2‑C8)亚烯基、直链或具支链(C2‑C8)亚炔基、(C3‑C14)亚芳基和(C3‑C14)亚环烷基，其中D中的一个或一个以上‑CH2‑基团任选地且独立地经选自由下列组成的群组的Q部分替换：O、NR’、S、SO、SO2和CR’R”；或其中任何两个相邻‑CH2‑基团任选地经(C3‑C14)亚环烷基的两个成员替换；且条件是D不包含两个相邻的选自O、NR’、S、SO和SO2的Q部分；R’、R”和R”’，独立地在每次出现时，选自由下列组成的群组：H、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1‑C8)烷基、(C3‑C6)芳基、‑NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、‑N[(C1‑C6)烷基]2、‑C(O)NRdRe、‑C(O)(C1‑C6)烷基、‑C(O)(C3‑C14)芳基、‑C(O)O(C1‑C6)烷基、‑C(O)O(C3‑C14)芳基、(C3‑C6)环烷基、(C3‑C14)杂环烷基、‑C(O)(C3‑C14)杂环烷基、(C3‑C14)杂芳基、(C3‑C14)芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑、‑C(O)(C3‑C14)芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑、‑C(O)(C3‑C14)芳基、(C3‑C6)环烷基‑(C1‑C6)亚烷基‑、(C3‑C14)杂芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑、(C3‑C14)杂环‑(C1‑C6)亚烷基‑；条件是R”’的至少一次出现不为H；且其中任一烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地经一个或一个以上选自由下列组成的群组的成员取代：卤素、氧代基、‑COOH、‑CN、‑NO2、‑OH、‑NRdRe、‑NRgS(O)2Rh、(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C14)芳基、(C1‑C6)卤代烷基和(C3‑C14)芳基氧基；其中Rd、Re、Rg和Rh各自独立地选自由下列组成的群组：H、直链或具支链(C1‑C6)烷基、任选经取代的(C3‑C14)芳基(C1‑C6)亚烷基‑、任选经取代的(C3‑C14)芳基、(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、H2N(C1‑C6)亚烷基‑、任选经取代的(C3‑C6)环烷基、任选经取代的(C3‑C14)杂环烷基、任选经取代的(C3‑C14)杂芳基、任选经取代的(C3‑C14)芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑、NR’R”C(O)‑和(C3‑C6)芳基‑(C3‑C14)亚环烷基‑，或其医药上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
2010.10.26 US 61/406,7601.一种式I化合物，其中R1选自由下列组成的群组：-OH、ORa和NRbRc；Ra选自由下列组成的群组：氢、直链或具支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-；Rb和Rc各自独立地选自由下列组成的群组：H、-OH、直链或具支链(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基-SO2-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-；R2选自由下列组成的群组：H、直链或具支链(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-C(O)-；W、X、Y和Z各自独立地选自由下列组成的群组：键、-C(R’)(R’”)-、-C(R’”)2-、-CR”’-、-NR”’-、-N-、-O-、-C(O)-和-S-，其中W、X、Y和Z中不多于三者同时代表键；且W、X、Y和Z中的两个相邻成员不同时为-O-、-S-、-N-或-NR’”-；l、m、n和p各自独立地为1或2；任选地代表一个或一个以上双键；R3和R4各自独立地选自氢、直链或具支链(C1-C6)烷基和C(O)-R’，或R3和R4连同其所结合的硼原子一起形成完全饱和或部分饱和的5元或6元环；D选自由下列组成的群组：直链或具支链(C3-C5)亚烷基、直链或具支链(C2-C8)亚烯基、直链或具支链(C2-C8)亚炔基、(C3-C14)亚芳基和(C3-C14)亚环烷基，其中D中的一个或一个以上-CH2-基团任选地且独立地经选自由下列组成的群组的Q部分替换：O、NR’、S、SO、SO2和CR’R”；或其中任何两个相邻-CH2-基团任选地经(C3-C14)亚环烷基的两个成员替换；且条件是D不包含两个相邻的选自O、NR’、S、SO和SO2的Q部分；R’、R”和R”’，独立地在每次出现时，选自由下列组成的群组：H、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1-C8)烷基、(C3-C6)芳基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C3-C14)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)杂环烷基、-C(O)(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环-(C1-C6)亚烷基-；条件是R”’的至少一次出现不为H；且其中任一烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地经一个或一个以上选自由下列组成的群组的成员取代：卤素、氧代基、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·范赞特，甘纳尔·艾瑞克·小亚格德曼，
申请(专利权)人：马尔斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US