四氢-苯并二氮杂*酮制造技术

本申请披露了式I的化合物或其药用盐，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如在本申请中描述，以及使用所述化合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的、1,5-二取代的、(S)-3-氨基-取代的2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮，其作为SMAC蛋白结合凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子用于缓解、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域，导致激活或再激活半胱天冬蛋白酶级联反应，由此用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
技术介绍
癌症是细胞生长失控的疾病，其导致肿瘤局部扩大并可能地向远端转移。癌症细胞生长的一个机理是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如化疗或辐射)联系起来，并且与癌症发生和进展联系起来。参见，例如E.Dean et al.,“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。凋亡细胞死亡的两个基本途径为内部途径和外部途径。内部凋亡途径可以由多种机理启动，所述机理包括细胞应力和药物-诱导的DNA损伤。外部途径可以由趋化因子激活死亡受体启动。任一途径的启动均导致称为半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。一旦被激活，该半胱天冬蛋白酶可以切割多种底物，创造出级联反应事件，进一步导致效应器半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。蛋白的IAP家族可以结合和抑制半胱天冬蛋白酶的活性，因此抑制凋亡。参见，例如Dean，同上，1460。IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAP repeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域则结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如S.Wang,“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,”Current Topics in Microbiology and Immunology 348,DOI 10.1007/82_2010_111,pp.89-113。已经报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并释放活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse et al.,“IAPs:From caspase inhibitors to modulators of NF-κB,inflammation and cancer,”Nature Review/Cancer,August 2010,Vol 10:561-574。某些氮杂酮衍生物已经报道为凋亡蛋白抑制剂的拮抗剂(Donnell et al.,J.Med.Chem.2013,56,7772-7787and Kester et al.,J.Med.Chem.2013,56,7788-7803)。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为式I的化合物或其药用盐其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如在本申请中所述。本专利技术还涉及药物组合物，其包含一种或多种本专利技术化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。本专利技术还涉及缓解、控制或治疗哺乳动物特别是人的癌症的方法，所述癌症包括特别地实体瘤，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、骨癌和前列腺癌，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本专利技术化合物或其药用盐。具体实施方案除非另作定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有如本专利技术所属领域的技术人员通常理解的相同含义。本申请所用以下术语具有以下定义。单独使用或与其他基团组合使用的“烷基”是指具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在具体的实施方案中，烷基具有1至6个碳原子，且在更具体的实施方案中，烷基具有1至4个碳原子。本申请使用的“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基(C1-6-烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(也已知为正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任选富集氘，例如-CD3、-CD2CD3等。单独使用或与其他基团组合使用的“酰基”是指式–C(O)R20的基团，其中对于具体取代基，除非另作说明，否则R20可为例如H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基，例如甲基、乙基、异噁唑基、吡嗪基等。单独使用或与其他基团组合使用的“烯基”是指具有2至6个碳原子的单价直链或支链烃基，其具有至少一个双键(C2-6-烯基)。在具体的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子以及至少一个双键(C2-4-烯基)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基和叔丁烯基。单独使用或与其他基团组合使用的“炔基”是指具有2至6个碳原子的单价直链或支链烃基，其包含一个、两个或三个三键(C2-6-炔基)。在具体的实施方案中，炔基具有2至4个碳原子，其包含一个或两个三键(C2-4-炔基)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基、正丁炔基和异丁炔基。单独使用或与其他基团组合使用的“烷氧基或低级烷氧基”是指经氧原子与分子的剩余部分连接的上述烷基中的任一者(RO-)。C1-6-烷氧基是指C1-6-烷基-O-。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁基氧基等。烷氧基还包括多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等；以及取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。单独使用或与其他基团组合使用的“芳基”是指单价芳族碳环的单-、二-或三环环系，其包含6至19个碳环原子。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、四唑基和芴基。具体的芳基为苯基和萘基。“芳基氧基”是指(R30O-)，其中R30为芳基。芳基氧基部分的实例包括苄基氧基。“氰基”是指–C＝N。单独使用或与其他基团组合使用的“环烷基”是指取代的或未取代的稳定的单价饱和的单环、二环或三环环系，其由3至10个环碳原子组成(C3-10-环烷基)。在具体的实施方案中，环烷基是指具有3至7个碳原子(C3-7-环烷基)的单价饱和的单环烃基。具体的环烷基为单环环烷基。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环是指由具有一个或多个共同碳原子的两个饱和碳环组成。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。三环是指由具有两个或多个共同碳原子的三个饱和碳环组成。三环环烷基的实例包括金刚烷基。单独使用或与其他基团组合使用的“卤素”是指选自F、Cl、Br或I的原子。在具体的实施方案中，卤素是指F和Cl。“卤代-C1-6-烷氧基”是指与如本申请定义的“C1-6-烷氧基”连接的本申请定义的“卤素”。“卤代-C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I’的化合物或其药用盐：其中W和X为相同或不同的且各自独立地选自·H，·羟基‑C1‑6‑烷基，和·C1‑6‑烷基，其任选包含1‑3个氘原子，或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3‑9‑杂环；Y为C1‑6‑烷基；Z选自·C1‑6‑烷基，其任选取代有芳基，·芳基，其任选取代有氰基、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、C3‑7‑环烷基、OCD3、卤代‑C1‑6‑烷氧基、卤素、COO‑C1‑6‑烷基、COOH或CON(H、C1‑6‑烷基)，和·杂芳基，其任选取代有C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、C3‑7‑环烷基、卤代‑C1‑6‑烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7、氧代或任选取代有氰基的苯基，·CONR10R11；R1、R2和R3选自·H，·CN,·卤素，和·卤代‑C1‑6‑烷基；R4选自·H，·C1‑6‑烷基，和·芳基；R5选自·H,·苄基，其任选取代有乙酰基、酰胺基团、氨基、氰基、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、羟基‑C1‑6‑烷基、卤素和硝基，·芳基，其任选取代有乙酰基、酰胺基团、氨基、氰基、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、羟基‑C1‑6‑烷基、卤素和硝基，·杂芳基,·C1‑6‑烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基或C1‑6‑烷氧基，·C(O)R6，·SO2‑CH2‑SO2‑C1‑6‑烷基,·SO2‑N(C1‑6‑烷基)2,·SO2‑NH2,·SO2‑N(H、C1‑6‑烷基),·SO2‑芳基，其任选取代有C1‑6‑烷氧基、硝基、氨基、N(H,C(O)‑C1‑6‑烷基)或C(O)‑C1‑6‑烷基，·SO2‑C1‑6‑烷基，和·COO‑C1‑6‑烷基，且R5任选可与Z连接形成‑C(＝O)‑(CH2)a‑NR12‑C(＝O)‑芳基‑CH2‑，其中·a为1、2、3或4，且·芳基部分可任选被C1‑6‑烷氧基取代；R6选自·C1‑6‑烷基，其任选取代有氨基、N(H、C1‑6‑烷基)、COOH、硝基或C1‑6‑烷氧基，·(CH2)i‑芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2‑C1‑6‑烷基、C(O)‑C1‑6‑烷基、C(O)‑O‑C1‑6‑烷基、C(O)‑OH、C1‑6‑烷氧基、C(O)‑NH2、C(O)‑NH‑(CH2)j‑C3‑7‑环烷基、N(H、C(O)‑C1‑6‑烷基)、N(H、C(O)‑O‑C1‑6‑烷基‑芳基)或任选取代有卤素和羟基的C1‑6‑烷基，i＝0或1且j＝0或1，·(CH2)k‑杂环，其任选取代有C1‑6‑烷基，k＝0、1或2，·(CH2)l‑杂芳基，其任选取代有C1‑6‑烷基、C3‑7‑环烷基、苯基或卤素，l＝0、1或2且芳基部分可任选被CN取代，·(CH2)m‑O‑(CH2)n‑O‑C1‑6‑烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，·(CH2)o‑(C＝O)‑NR7R8，o＝0、1或2，·(CH2)p‑O‑(CH2)q‑O‑(CH2)r‑O‑C1‑6‑烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，·(CH2)s‑(C＝O)‑C1‑6‑烷基，s＝1、2或3，·(CH2)t‑(C＝O)‑O‑C1‑6‑烷基，t＝1、2、3或4，·(CH2)u‑C3‑7‑环烷基，u＝1或2，·(CH2)v‑NH‑(C＝O)‑O‑(CH2)w‑芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，且·(CH2)x‑SO2‑C1‑6‑烷基，x＝1或2，·N(H、C1‑6‑烷基)；R7或R8各自独立地选自·H，和·C1‑6‑烷基；R9选自·H，R10选自·H，R11选自·芳基，和·杂芳基；R12选自·H，和·C1‑6‑烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.18 US 61/905,4481.式I’的化合物或其药用盐：其中W和X为相同或不同的且各自独立地选自·H，·羟基-C1-6-烷基，和·C1-6-烷基，其任选包含1-3个氘原子，或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；Y为C1-6-烷基；Z选自·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，·芳基，其任选取代有氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7、氧代或任选取代有氰基的苯基，·CONR10R11；R1、R2和R3选自·H，·CN,·卤素，和·卤代-C1-6-烷基；R4选自·H，·C1-6-烷基，和·芳基；R5选自·H,·苄基，其任选取代有乙酰基、酰胺基团、氨基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷基、卤素和硝基，·芳基，其任选取代有乙酰基、酰胺基团、氨基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷基、卤素和硝基，·杂芳基,·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基或C1-6-烷氧基，·C(O)R6，·SO2-CH2-SO2-C1-6-烷基,·SO2-N(C1-6-烷基)2,·SO2-NH2,·SO2-N(H、C1-6-烷基),·SO2-芳基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、氨基、N(H,C(O)-C1-6-烷基)或C(O)-C1-6-烷基，·SO2-C1-6-烷基，和·COO-C1-6-烷基，且R5任选可与Z连接形成-C(＝O)-(CH2)a-NR12-C(＝O)-芳基-CH2-，其中·a为1、2、3或4，且·芳基部分可任选被C1-6-烷氧基取代；R6选自·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、N(H、C1-6-烷基)、COOH、硝基或C1-6-烷氧基，·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-O-C1-6-烷基、C(O)-OH、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH-(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)、N(H、C(O)-O-C1-6-烷基-芳基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1且j＝0或1，·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C3-7-环烷基、苯基或卤素，l＝0、1或2且芳基部分可任选被CN取代，·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2，·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，且·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1或2，·N(H、C1-6-烷基)；R7或R8各自独立地选自·H，和·C1-6-烷基；R9选自·H，R10选自·H，R11选自·芳基，和·杂芳基；R12选自·H，和·C1-6-烷基。2.式I化合物或其药用盐：其中W和X为相同或不同的且各自独立地选自·H，和·C1-6-烷基，其任选包含1-3个氘原子，或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；Y为C1-6-烷基；Z选自·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，·芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7或氧代，R1、R2和R3为H，R4选自·H，和·C1-6-烷基；R5选自·H，·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基，·C(O)R6，·SO2-CH2-SO2-C1-6-烷基,·SO2-N(C1-6-烷基)2,·SO2-NH2,·SO2-N(H、C1-6-烷基),·SO2-芳基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、N(H,C(O)-C1-6-烷基)或C(O)-C1-6-烷基，·SO2-C1-6-烷基，和·COO-C1-6-烷基，且R5任选可与Z连接形成环状基团；R6选自·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基或C1-6-烷氧基，·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0、1或1且j＝0或1，·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基或卤素，l＝0或2，·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2，·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，和·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1；R7或R8各自独立地选自·H，和·C1-6-烷基。3.权利要求1-2中任一项的式I的化合物或其药用盐，其中W和X为相同或不同的且各自独立地选自·H，和·C1-6-烷基，或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；Y为C1-6-烷基Z选自·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，·芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7或氧代，R1、R2和R3为H，R4选自·H，和·C1-6-烷基；R5选自·H，·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基，·C(O)R6，·SO2-CH2-SO2-C1-6-烷基,·SO2-N(C1-6-烷基)2,·SO2-NH2,·SO2-N(H、C1-6-烷基),·SO2-芳基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或C(O)-C1-6-烷基，·SO2-C1-6-烷基，和·COO-C1-6-烷基，且R5任选可与Z连接形成环状基团；R6选自·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基或C1-6-烷氧基，·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0、1或1且j＝0或1，·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基或卤素，l＝0或2，·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2，·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，和·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1，R7或R8各自独立地选自·H，和·C1-6-烷基。4.权利要求1-3中任一项的式I的化合物或其药用盐，其中W和X为相同或不同的且各自独立地选自·H，和·C1-6-烷基，或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；Y为C1-6-烷基；Z选自·C1-6-烷基，其任选取代有萘基，·萘基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素或氧代，R1、R2和R3为H，R4选自·H，和·C1-6-烷基；R5选自·H，·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基，·C(O)R6，·SO2-CH2-SO2-C1-6-烷基,·SO2-N(C1-6-烷基)2,·SO2-NH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·陈，A·F·唐奈，R·F·凯斯特，K·乐，Y·楼，C·米舒，S·雷米斯谢夫斯基，K·C·鲁珀特，M·韦塞尔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH