一种ALK抑制剂的结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及一种ALK抑制剂的结晶形式。具体而言，本发明专利技术阐述一种5‑氯‑N‑(2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基苯基)‑N‑2‑(异丙基磺酰基)苯基)‑2,4‑二胺的特定结晶形式。本发明专利技术另外涉及制备该等结晶形式的方法、包括该等结晶形式的医药组合物及使用该等结晶形式及医药组合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式、制备其的方法、包括其的医药组合物及使用其的治疗方法。
技术介绍
多晶型表示物质存在一种以上结晶形式。化学物质的此种以一种以上结晶形式结晶的能力可对药物的储放寿命、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。另外，药物分子的多晶型可影响药物的作用。不同多晶型在体内可具有不同吸收速率，从而产生低于或高于所需的生物活性。在极端情形下，不想要的多晶型甚至可显示毒性。在制造期间，未知结晶形式的出现可产生显著影响。因此，在向市场引进新药物时，了解及控制多晶型具有显著优势。首要的是，预测药品的任何可能的多晶型可用于减小药物在制造或储存期间被其他多晶形式污染的可能性。在某些情形下，未能发现污染可产生危及生命的后果。在制造期间使非所需多晶型结晶可能意味着数周或甚至数月的生产停工时间，同时科学家寻找并矫正产生新结晶形式的原因或进行另一轮测试以获得新结晶形式的批准。其次，了解药物的哪些结晶形式在某些情形下是可能的，使得研究者可将化合物的所需性质(例如溶解性、制剂性质、加工性质及储放寿命)最大化。在新药物研发中及早地了解该等因素可能意味着药物活性更强、更稳定或制造更便宜。呈游离碱形式的下式化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺是间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，其为受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族中的一员。化合物I最初在WO 2008/073687A1中作为实施例7，化合物66来阐述。然而，WO 2008/073687A1未提供关于5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其相应盐的结晶形式的信息。已发现5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式，其可用于治疗对抑制间变性淋巴瘤激酶活性、黏着斑激酶(FAK)、ζ链相关蛋白质激酶70(ZAP-70)类胰岛素生长因子(IGF-1R)或其组合有反应的疾病。该等结晶形式展现新物理性质，其可用以获得新药理学性质，且可用于5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的药品研发。
技术实现思路
本专利技术提供5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本纯的结晶形式。本专利技术亦提供医药组合物，其包括：(a)治疗有效量的5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本纯的结晶形式；及(b)至少一种医药上可接受的载剂。本专利技术亦提供制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本纯的结晶形式的方法，其包括以下步骤：使溶剂中的5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐与至少2当量的氢氧化钠水溶液反应。本专利技术亦提供制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本纯的结晶形式的方法，其包括以下步骤：加热溶剂中的5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的两种结晶形式的混合物。本专利技术亦提供治疗由间变性淋巴瘤激酶介导的病症的方法，其包括向需要此治疗的患者给予有效量的5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本纯的结晶形式。本专利技术亦提供5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本纯的结晶形式的用途，其用于制备治疗间变性淋巴瘤激酶介导的病症的药剂。本专利技术亦提供治疗选自下组病症的方法：良性或恶性肿瘤；选自下组的癌症：间变性大细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、炎性肌纤维母细胞肿瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌(包含散发性乳癌及考登病(Cowden disease)患者)、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌瘤(colon carcinoma)、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃部癌症、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓样白血病、脑癌、脑癌瘤；口腔及咽癌、喉癌、小肠癌及黑色素瘤；该方法包括向需要此治疗的患者给予有效量的5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式。附图简要说明图1绘示5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式A的X射线粉末衍射图。图2绘示5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式A的差示扫描量热曲线。图3绘示5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺 酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式A的热重曲线图。图4绘示5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式B的X射线粉末衍射图。图5绘示5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式B的差示扫描量热曲线。图6绘示5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式B的热重曲线图。专利技术详述获得呈不同结晶形式的化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。这些“结晶形式”(或“结晶修饰物”或“多晶形式”或“多晶型”，该等术语在本文中可互换使用)在热力学稳定性、物理参数、X射线结构及制备方法方面各不相同。另外，“无定形”指无序的固体状态。应注意，特定结晶形式的不同样品可共有相同的X射线粉末衍射(XRPD)主峰，但在粉末图中的次峰可变化。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑氯‑N2‑(2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑哌啶‑4‑基‑苯基)‑N4‑[2‑(丙烷‑2‑磺酰基)‑苯基]‑嘧啶‑2,4‑二胺的结晶形式，其展现一或多个在选自下组的衍射角处具有最大值的X射线粉末衍射峰：7.2°、8.1°、10.8°、12.0°、12.4°、13.4°、14.4°、14.8°、15.7°、16.9°、17.7°、18.5°、19.0°、19.5°、20.0°、20.3°、21.1°、21.6°、22.4°、22.6°、23.0°、24.1°、24.5°、25.5°、26.0°、26.2°、27.0°、27.3°、28.3°、29.0°、29.1°、30.6°、31.3°、32.8°、33.5°、34.2°及36.4°(2θ度)。

【技术特征摘要】
2010.12.17 US 61/424,1941.一种5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式，其展现一或多个在选自下组的衍射角处具有最大值的X射线粉末衍射峰：7.2°、8.1°、10.8°、12.0°、12.4°、13.4°、14.4°、14.8°、15.7°、16.9°、17.7°、18.5°、19.0°、19.5°、20.0°、20.3°、21.1°、21.6°、22.4°、22.6°、23.0°、24.1°、24.5°、25.5°、26.0°、26.2°、27.0°、27.3°、28.3°、29.0°、29.1°、30.6°、31.3°、32.8°、33.5°、34.2°及36.4°(2θ度)。2.如权利要求1的结晶形式，藉由差示扫描量热法所测定，其熔点为174℃。3.如权利要求1的结晶形式，藉由热重分析所测定，其分解点高于250℃且在200℃下干燥失重为0.1％。4.如权利要求1的结晶形式，其在下组波数处具有特征红外吸收带：3440.4、3318.9、2973.7、2931.3、2921.7、1596.8、1562.1、1498.4、1442.5、1409.7、1382.7、1311.4、1284.4、1270.9、1251.6、1224.6、1139.7、1126.2、1139.7、1126.2、1105.0、1081.9、1049.1、1020.2、1012.5、952.7、937.3、894.8、877.5、860.1、848.5、817.7、798.4、781.0、763.7、756.0、732.8、686.6、665.3、644.1、586.3及543.8(以波数为单位，cm-1)。5.如权利要求1的结晶形式，其具有少于1.0重量％的总杂质。6.如权利要求1的结晶形式，其具有少于0.5重量％的总杂质。7.如权利要求1的结晶形式，其具有少于0.1重量％的总杂质。8.一种5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式，其展现一或多个在选自下组的衍射角处具有最大值的X射线粉末衍射峰：5.1°、5.5°、5.6°、9.5°、9.6°、10.1°、11.0°、11.8°、12.1°、12.6°、13.7°、14.5°、14.9°、15.2°、16.1°、16.6°、16.7°、17.0°、17.1°、17.5°、17.7°、18.0°、18.8°、19.0°、19.3°、19.5°、20.5°、20.9°、21.5°、21.9°、22.1°、22.4°、22.8°、23.2°、23.7°、23.9°、24.3°、24.5°、24.8°、25.1°、25.4°、25.9°、26.4°、26.8°、27.8°、28.1°、28.6°、29.1°、29.6°、29.8°、30.6°、31.6°、32.7°、33.5°、34.2°、35.4°、35.6°及36.8°(2θ度)。9.如权利要求8的结晶形式，藉由差示扫描量热法所测定，其熔点为162℃。10.如权利要求8的结晶形式，藉由热重分析所测定，其分解点高于250℃且在200℃下干燥失重为0.05％。11.如权利要求8的结晶形式，其在下组波数处具有特征红外吸收带：3418.7、3309.5、3202.3、2976.2、2936.3、2806.9、2731.8、1683.9、1652.8、1598.4、1568.9、1507.0、1483.5、1447.1、1411.0、1314.9、1288.1、1261.1、1220.8、1195.7、1170.8、1140.1、1124.6、1083.2、1053.3、1010.1、947.1、874.5、776.0、758.7、734.5、706.5、678.5、652.1、586.3、544.7、519.1、472.6及...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯丽丽，B·宫，P·H·卡平斯基，L·M·维科尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH