一种依折麦布阿托伐他汀钙片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依折麦布阿托伐他汀钙片及其制备方法，该片剂由依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经过双层压片制成，所述的依折麦布颗粒包括以下组分：依折麦布、粘合剂、表面活性剂、水溶性填充剂、水不溶性填充剂、崩解剂和润滑剂；依折麦布颗粒制粒时，先将依折麦布和表面活性剂溶解或分散在粘合剂溶液中，再加入水溶性填充剂混匀，然后加入其它辅料进行制粒。在制备依折麦布层时，按特定顺序加入辅料，有效地解决了依折麦布的体外释放问题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种依折麦布阿托伐他汀钙片及制备方法，属于医药

技术介绍
依折麦布阿托伐他汀钙片为复方制剂，主要用于降低总胆固醇(低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)水平，且能提高高密度脂蛋白胆固醇水平,为美国默克公司开发的复方降脂药，其商品名为“LIPTRZET”，FDA于2013年5月3号批准本品。该复方制剂一般采用两活性成分以分开的实体存在于一个单个固体剂型中，即双层片。两种活性成分作用机理不同，制成复方，有更优的疗效及患者适应性，有广阔的市场前景。但出乎意料的，在开发复方制剂过程中发现，两活性成分间会发生相互作用，依折麦布会加快阿托伐他汀钙的降解，而阿托伐他汀钙层所必须用的碱性稳定剂会加快依折麦布的降解。且两活性成分的溶解度低，很难达到良好的体外释放，特别是依折麦布。在专利申请CN 103340852 A提到分开制粒，制备双层片，但实践过程发现现有的常用制粒方法虽然能一定程度延缓上述的降解，但仍然有部分颗粒互相接触，影响产品稳定性。另外现有对依折麦布的增溶技术有熔融法、包衣法，固体分散法，但这些方式成本较高，对设备要求高，不利于工业化生产；或采用微粉化，粉尘很大，不利于劳动保护，且依折麦布微粉化过程有一定的降解。在CN201510055735中提到将依折麦布、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成依折麦布片剂。该制备方法与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。但该法所用溶剂为二乙二醇单乙基醚，易燃微毒溶剂，也不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种依折麦布阿托伐他汀钙片及其制备方法，该依折麦布阿托伐他汀钙片中依折麦布体外释放度高，并且稳定性好。一种依折麦布阿托伐他汀钙片，由依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经过双层压片制成，所述的依折麦布颗粒包括以下组分：依折麦布、粘合剂、表面活性剂、水溶性填充剂、水不溶性填充剂、崩解剂和润滑剂；依折麦布颗粒制粒时，先将依折麦布和表面活性剂溶解或分散在粘合剂溶液中，再加入水溶性填充剂混匀，然后加入其它辅料进行制粒。本专利技术中，在依折麦布颗粒制粒过程中，先将主药用粘合剂材料充分包裹，此时物料状态为溶液，后在水溶性辅料中分散，然后采用不溶性辅料制粒制粒，能有效提高依折麦布在颗粒中的均匀分布和亲水性，从而提高其释放。所述的粘合剂为具有成膜性的高分子材料，作为优选，所述的粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮K30和羟丙甲纤维素中的至少一种；所述的粘合剂溶液的溶剂为乙醇水溶液，乙醇水溶液的中乙醇的质量百分比为85％～95％，优选为90％。采用高浓度、高粘稠溶液进行制粒，使具有成膜性的粘合剂材料包裹在依折麦布表面再通过双层压片，从而最大限度使依折麦布与碱性稳定剂及阿托伐他汀钙隔绝，增加两主药的稳定性。作为进一步的优选，所述的粘合剂溶液为聚维酮K30的乙醇水溶液；其中用于配制粘合剂溶液的乙醇水溶液中乙醇的质量百分比为90％，聚维酮K30在粘合剂溶液中的质量百分比为20％，此时，得到的粘合剂溶液为近胶状溶液。作为优选，所制备的依折麦布颗粒的目数为40～60目，通过控制湿颗粒的目数，达到既能保证颗粒的流动性，又能快速释放的目的。依折麦布颗粒制粒时，所用设备为顶驱式制粒机。本专利技术中，阿托伐他汀钙颗粒直接采用干法制粒，粒度控制在30目～40目。作为最优选，所述的依折麦布颗粒包括以下重量份的组分：所述的阿托伐他汀钙颗粒包括以下重量份的组分：本专利技术还提供了一种所述的依折麦布阿托伐他汀钙片的制备方法，包括以下步骤：(1)在顶驱式制粒机中，将依折麦布、表面活性剂分散在粘合剂溶液中，然后加入水溶性填充剂，搅拌均匀，再加入水不溶性填充剂及崩解剂，制成40～60目的湿颗粒，干燥，整粒，加入润滑剂得到依折麦布颗粒；(2)将阿托伐他汀钙和药用辅料采用干法制粒，粒度控制在30目～40目，加入润滑剂，得到阿托伐他汀钙颗粒；(3)将两种颗粒分别用不同饲料斗，在双层压片机上压制成上下两层，胃溶包衣，得到所述的依折麦布阿托伐他汀钙片。与以往低浓度粘合剂制粒不同，本专利技术采用高浓度、高粘稠溶液进行制粒，使具有成膜性的粘合剂材料包裹在依折麦布表面再通过双层压片，从而最大限度使依折麦布与碱性稳定剂及阿托伐他汀钙隔绝，增加两主药的稳定性。同时粘合剂浓度高，能减少不溶性填充辅料的用量。因为本制粒方式为先将主药充分被粘合剂材料包裹，此时物料状态为溶液，采用顶驱式制粒机能有效防止普通湿法制粒液体易流出的不足。同时按先包裹水溶性粘合剂材料，后在水溶性辅料中分散，然后采用不溶性辅料制粒制粒，
能有效提高依折麦布在颗粒中的均匀分布和亲水性，从而提高其释放。通过控制湿颗粒的目数，达到既能保证颗粒的流动性，又能快速释放的目的。总而言之，通过本专利技术所述技术手段达到既提高依折麦布的体外释放，又能提高依折麦布、阿托伐他汀钙的稳定性。具体实施方式实施例1依折麦布层处方及制备成分用量(mg)作用依折麦布10活性成分聚维酮K30120粘合剂十二烷基硫酸钠8活性剂乳糖50水溶性填充剂微晶纤维素10250水不溶性填充剂交联羧甲基纤维素钠30崩解剂硬脂酸镁2润滑剂90％乙醇0.06ml润湿剂将按处方比例上述依折麦布、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、3/4量的聚维酮K30，混合均匀，用20％聚维酮K3090％乙醇溶液40目制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，制的依折麦布层。阿托伐他汀钙层处方及制备成分用量(mg)作用阿托伐他汀钙11活性成分微晶纤维素102100填充剂交联羧甲基纤维素纳30崩解剂直压乳糖50填充剂碳酸钙26碱性稳定剂滑石粉40助流剂硬脂酸镁3润滑剂将阿托伐他汀钙、粘合剂、崩解剂、碱性稳定剂、填充辅料、助流剂干法制粒，粒度控制在30目～40目，加入适量的润滑剂，作为阿托伐他汀钙层颗粒。将两种颗粒分别用不同饲料斗，在双层压片机上压制成上下两层片，胃溶包衣，即得实施例1双层片。实施例2依折麦布层处方及制备在顶驱式制粒机中，按实施例1的处方比例将依折麦布、十二烷基硫酸钠按比例高度分散在20％聚维酮K30 90％乙醇溶液中，然后加入乳糖，微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，使成40～60目的湿颗粒，40度干燥，整粒，加入适量的润滑剂，即得。阿托伐他汀钙层处方及制备同实施例1将两种颗粒分别用不同饲料斗，在双层压片机上压制成上下两层片，胃溶包衣，即得实施例2双层片。实施例3依折麦布层处方及制备在顶驱式制粒机中，按实施例1的处方比例将依折麦布、十二烷基硫酸钠按比例高度分散在浓度20％聚维酮K30-90％乙醇溶液中，然后逐步加入乳糖，搅拌均匀，加入微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠，使成40～60目的湿颗粒，40度干燥，整粒，加入适量的润滑剂，即得。阿托伐他汀钙层处方及制备同实施例1将两种颗粒分别用不同饲料斗，在双层压片机上压制成上下两层片，胃溶包衣，即得实施例3双层片。实施例4依折麦布层处方及制备在顶驱式制粒机中，按实施例1的处方比例将依折麦布、十二烷基硫酸钠按比例高度分散在浓度15％聚维酮K30-90％乙醇溶液中，然后逐步加入乳糖，搅拌均匀本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依折麦布阿托伐他汀钙片，由依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经过双层压片制成，其特征在于，所述的依折麦布颗粒包括以下组分：依折麦布、粘合剂、表面活性剂、水溶性填充剂、水不溶性填充剂、崩解剂和润滑剂；依折麦布颗粒制粒时，先将依折麦布和表面活性剂溶解或分散在粘合剂溶液中，再加入水溶性填充剂混匀，然后加入其它辅料进行制粒。

【技术特征摘要】
1.一种依折麦布阿托伐他汀钙片，由依折麦布颗粒和阿托伐他汀钙颗粒经过双层压片制成，其特征在于，所述的依折麦布颗粒包括以下组分：依折麦布、粘合剂、表面活性剂、水溶性填充剂、水不溶性填充剂、崩解剂和润滑剂；依折麦布颗粒制粒时，先将依折麦布和表面活性剂溶解或分散在粘合剂溶液中，再加入水溶性填充剂混匀，然后加入其它辅料进行制粒。2.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮K30和羟丙甲纤维素中的至少一种；所述的粘合剂溶液的溶剂为乙醇水溶液，乙醇水溶液的中乙醇的质量百分比为85～95％。3.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于，所述的粘合剂溶液为聚维酮K30的乙醇水溶液；其中用于配制粘合剂溶液的乙醇水溶液中乙醇的质量百分比为90％，聚维酮K30在粘合剂溶液中的质量百分比为20％。4.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于，所制备的依折麦布颗粒的目数为40～60目。5.根据权利要求1所述的依折麦布阿托伐他汀钙片，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：易建勇，祝方猛，赵能选，
申请(专利权)人：浙江巨泰药业有限公司，优胜美特制药有限公司，山西优胜美特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33