一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂制造技术

技术编号:13862128 阅读:59 留言:0更新日期:2016-10-19 09:59
一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂,提供一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效制剂及其制备方法,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂浓度为2mg/ml时,包埋率为78.4%,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂浓度为3mg/ml时,包埋率为81.2%,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂前15天内含物溶出率为75%,30天内,仍有15%药物未释放。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域,特别的涉及一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂
技术介绍
甲磺酸伊马替尼(商品名Gleevec)是一种白血病治疗药物,主要用于慢性粒细胞白血病的治疗,用药后对肺部有一定副作用,其聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)长效注射剂比较普通制剂具有减少给药次数及提高生物利用度的优点,但其制备工艺复杂,对生产设备要求较高。与其它抗癌产品一样,如何提高甲磺酸伊马替尼的生物利用度,一直是人们期望解决的问题。本专利技术者通过对甲磺酸伊马替尼壳聚糖微球进行深入细致的研究,确立了伊马替尼及其甲磺酸盐的微球包埋率、体外释放率,优化制备工艺,提高注射剂整体特征性物质基础的一致性,使产品质量稳定一致,从而生产出高品质长效伊马替尼及其甲磺酸盐注射剂,于是完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术实施例的目的在于克服现有技术的上述不足,提供一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂。为了实现上述专利技术目的,本专利技术的技术方案如下:一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂,采用如下工艺制备而成:将伊马替尼及其甲磺酸盐制成壳聚糖微球,静置,加注射用水稀释,精滤,灌封,灭菌,其特征在于:壳聚糖微球的具体步骤为:(1)将壳聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中,W/V比为1-1.8:32,搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液,其中,搅拌温度为45-55,℃加热方式为蒸汽加热;(2)将伊马替尼及其甲磺酸盐溶于步骤(1)壳寡糖冰醋酸溶液中,V/V比为1:3-3:1,得混合溶液B;(3)将混合物B缓慢加入乳化剂中,高速磁力搅拌35-50分钟,V/V比为1:35-45,温度控制在50-55℃,用pH调节剂将pH调至7.8-9.2,其中,乳化设备是带有隔层的乳化锅,转速1000-2000rpm,得乳化液C后;将超纯水缓慢加入乳化液C中,V/V比为1:10-30,中速搅拌至室温得稳定的乳化液D;(4)连续搅拌乳化液D,将交联剂戊二醛加入乳化液D中,交联反应2.5-3.5小时,V/V比为1:10-2:9;(5)交联反应完成后,低速离心(50rpm,20-30分钟)后静置30分钟,弃上清液,得
固体混合物E;(6)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2-4次,并离心;(7)将步骤(6)沉淀物干燥,得黄褐色载有伊马替尼及其甲磺酸盐的壳聚糖微球;优选的,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂浓度为2mg/ml时,包埋率为78.4%。优选的,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂浓度为3mg/ml时,包埋率为81.2%。优选的,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂前15天内含物溶出率为75%,30天内,仍有15%药物未释放。本专利技术的有意效果是1、选择壳寡糖作为微丸载体,是因为:其本身具有一定的免疫原性,能够刺激机体免疫应答;壳寡糖分子与存在于肠内皮细胞上的有害微生物的受体结构相似,能与一定的毒素、病毒和真菌细胞的表面结合,可作为外源抗原的佐剂减缓抗原的吸收,增加抗原的效价,从而增强机体的细胞和体液免疫反应;壳寡糖可促进有益菌如双歧杆菌等的大量增殖,而双歧杆菌可以提高机体的抗体水平,激活巨噬细胞的吞噬活性,从而影响机体的免疫功能。2、由于本专利技术的制剂在贮存过程中始终为油性溶液,因此避免了脂肪乳长期储存中存在的乳滴聚集、局部破乳飘油等问题,进一步提高了制剂的稳定性。3、本专利技术提供的制剂的制备工艺简单,更易工业化,由于不需要高强度、高压力的均质设备,比如高速剪切装置,所以产品不会出现设备脱落的杂质(不锈钢粒等)及外界引入的杂质,同时温和的制备条件可以避免制备过程中伊马替尼及其甲磺酸盐的降解,进一步提高了产品的安全性。具体实施方式:实施例1-4一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂,采用如下工艺制备而成:将伊马替尼及其甲磺酸盐制成壳聚糖微球,静置,加注射用水稀释,精滤,灌封,灭菌,其特征在于:壳聚糖微球的具体步骤为:(1)将壳聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中,W/V比为a:32,搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液,其中,搅拌温度为45-55,℃加热方式为蒸汽加热;(2)将伊马替尼及其甲磺酸盐溶于步骤(1)壳寡糖冰醋酸溶液中,V/V比为b:c,得混合溶液B;(3)将混合物B缓慢加入乳化剂中,高速磁力搅拌35-50分钟,V/V比为1:d,温度控制在50-55℃,用pH调节剂将pH调至7.8-9.2,其中,乳化设备是带有隔层的乳化锅,转速1000-2000rpm,得乳化液C后;将超纯水缓慢加入乳化液C中,V/V比为1:e,中速搅拌至
室温得稳定的乳化液D;(4)连续搅拌乳化液D,将交联剂戊二醛加入乳化液D中,交联反应2.5-3.5小时,V/V比为f:g;(5)交联反应完成后,低速离心(50rpm,20-30分钟)后静置30分钟,弃上清液,得固体混合物E;(6)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2-4次,并离心;(7)将步骤(6)沉淀物干燥,得黄褐色载有伊马替尼及其甲磺酸盐的壳聚糖微球;优选的,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂浓度为2mg/ml时,包埋率为78.4%。优选的,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂浓度为3mg/ml时,包埋率为81.2%。优选的,所述伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂前15天内含物溶出率为75%,30天内,仍有15%药物未释放。序号abcdefg实施例1113351012实施例21.8224530109实施例31.531401555实施例41.413382587实施例5药物包埋率的测定称取100mg干燥微囊,加入5mL 10%的EDTA溶液,超声至微囊完全破碎,于4000r/min离心30min,取上清液,沉淀加5mL蒸馏水,合并上清液,定容至50mL,于280nm下测药物含量。实施例6体外释放实验称取100mg干燥微囊置于10mL生理盐水(含0.01%叠氮化钠),12小时、15天后取5mL溶液,用紫外分光光度计法测定药物的含量,同时加入等量新鲜释放液保持恒定体积。实施例7微囊中伊马替尼及其甲磺酸盐的完整性分析将未经包埋的伊马替尼及其甲磺酸盐和从微囊中抽提的伊马替尼及其甲磺酸盐,同时用12%的聚丙烯酰胺凝胶进行SDS-PAGE电泳;电泳仪为Bio-Rad公司的Mini-protein系统.比较电泳后的蛋白质谱带以判断包埋前、后伊马替尼及其甲磺酸盐结构的完整性。序号包埋率溶出率1溶出率2完整性实施例181.2%21.3%75.3%+实施例280.5%22.9%74.9%+实施例378.423.0%74.0%+实施例479.4%22.1%75.1%+上述参照实施例是对该防治水产动物细菌性肠炎的中药组合物的制备方法的详细描述,是说明性的而不是限定性的,可按照所限定范围列举出若干个实施例,因此在不脱离本专利技术总体构思下的变化和修改,应属本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂,采用如下工艺制备而成:将伊马替尼及其甲磺酸盐制成壳聚糖微球,静置,加注射用水稀释,精滤,灌封,灭菌,其特征在于:壳聚糖微球的具体步骤为:(1)将壳聚糖溶于1‑3%冰乙酸溶液中,W/V比为1‑1.8:32,搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液,其中,搅拌温度为45‑55℃,加热方式为蒸汽加热;(2)将伊马替尼及其甲磺酸盐溶于步骤(1)壳寡糖冰醋酸溶液中,V/V比为1‑3:3‑1,得混合溶液B;(3)将混合物B缓慢加入乳化剂中,高速磁力搅拌35‑50分钟,V/V比为1:35‑45,温度控制在50‑55℃,用pH调节剂将pH调至7.8‑9.2,其中,乳化设备是带有隔层的乳化锅,转速1000‑2000rpm,得乳化液C后;将超纯水缓慢加入乳化液C中,V/V比为1:10‑30,中速搅拌至室温得稳定的乳化液D;(4)连续搅拌乳化液D,将交联剂戊二醛加入乳化液D中,交联反应2.5‑3.5小时,V/V比为1‑10:2‑9;(5)交联反应完成后,低速离心(50rpm,20‑30分钟)后静置30分钟,弃上清液,得固体混合物E;(6)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2‑4次,并离心;(7)将步骤(6)沉淀物干燥,得黄褐色载有伊马替尼及其甲磺酸盐的壳聚糖微球。...

【技术特征摘要】
1.一种伊马替尼及其甲磺酸盐长效注射剂,采用如下工艺制备而成:将伊马替尼及其甲磺酸盐制成壳聚糖微球,静置,加注射用水稀释,精滤,灌封,灭菌,其特征在于:壳聚糖微球的具体步骤为:(1)将壳聚糖溶于1-3%冰乙酸溶液中,W/V比为1-1.8:32,搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液,其中,搅拌温度为45-55℃,加热方式为蒸汽加热;(2)将伊马替尼及其甲磺酸盐溶于步骤(1)壳寡糖冰醋酸溶液中,V/V比为1-3:3-1,得混合溶液B;(3)将混合物B缓慢加入乳化剂中,高速磁力搅拌35-50分钟,V/V比为1:35-45,温度控制在50-55℃,用pH调节剂将pH调至7.8-9.2,其中,乳化设备是带有隔层的乳化锅,转速1000-2000rpm,得乳化液C后;将超纯水缓慢加入乳化液C中,V/V比为1:10-30,中速搅拌至室温得稳定的乳化液D;(4)连续搅拌乳化液D,将交联剂戊二...

【专利技术属性】
技术研发人员:田东奎何磊
申请(专利权)人:天津法莫西医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:天津;12

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