用于维达列汀的新的经济的方法技术

本申请涉及以高产率、高化学纯度和手性纯度制造维达列汀的商业上可行的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及以高产率、高化学纯度和手性纯度制造维达列汀的商业上可行的新方法。专利技术背景维达列汀在化学上被称为1-[{(3-羟基-1-金刚烷基)氨基

【技术保护点】
合成式(I)的化合物的改良方法，所述方法包括下列步骤：a)使用合适的溶剂，在利用或不利用催化剂的情况下，在碱性条件下，使式(2)的化合物与式(3)的化合物反应以得到式(4)的化合物；其中R2＝H，任选地被卤素(例如Cl、Br、I等)、S、O、Si等取代的含双键的C2‑C6烷基，或者包含C7‑C10烷芳基的基团，所述C7‑C10烷芳基任选地被选自N、O、S、卤素、Si等的原子取代或者杂原子可以是链的一部分，b)在利用或不利用溶剂的情况下，在酸性或碱性条件下，水解式(4)的化合物以得到式(5)的化合物；其中R2＝H，c)在合适的溶剂或溶剂组合中，在合适的酸‑胺偶联剂的存在下，使式(5)的化合物与式(6)的L‑脯氨酸烷基酯及其盐反应以得到式(9)的化合物；其中R1＝C1‑C3线性链、环状链或分支链或者C7‑C10烷芳基；且R2＝H，任选地被卤素(例如Cl、Br、I等)、S、O、Si等取代的含双键的C2‑C6烷基，或者包含C7‑C10烷芳基的基团，所述C7‑C10烷芳基任选地被选自N、O、S、卤素、Si等的原子取代或者杂原子可以是链的一部分，d)在合适的溶剂或溶剂组合中，在碱性条件下，使式(9)的化合物与式(7)的化合物反应以得到式(10)的化合物；其中RP＝R3O‑CO‑或R4SO2‑且R1＝C1‑C3线性链、环状链或分支链或者C7‑C10烷芳基，e)通过使式(9)的化合物与氨任选地在合适的有机溶剂中反应来获得式(11)的化合物；其中R2＝H，任选地被卤素(例如Cl、Br、I等)、S、O、Si等取代的含双键的C2‑C6烷基，或者包含C7‑C10烷芳基的基团，所述C7‑C10烷芳基任选地被选自N、O、S、卤素、Si等的原子取代或者杂原子可以是链的一部分，f)任选地，通过在合适的溶剂或溶剂组合中，在合适的酸‑胺偶联剂的存在下，使式(5)的化合物与式(8)的L‑脯氨酰胺反应来获得式(11)的化合物；g)使式(10)的化合物与氨任选地在合适的有机溶剂中反应以得到式(12)的化合物；其中RP＝R3O‑CO‑或R4SO2‑，h)通过在合适的溶剂中，使用脱水剂使式(11)的化合物脱水来获得式(13)的化合物；其中R2＝H，任选地被卤素(例如Cl、Br、I等)、S、O、Si等取代的含双键的C2‑C6烷基，或者包含C7‑C10烷芳基的基团，所述C7‑C10烷芳基任选地被选自N、O、S、卤素、Si等的原子取代或者杂原子可以是链的一部分，i)通过在合适的溶剂中，使用脱水剂使式(12)的化合物脱水来获得式(14)的化合物；其中RP＝R3O‑CO‑或R4SO2‑，j)在合适的溶剂中，使用合适的脱水剂使式(11)的化合物脱水以得到式(1)的维达列汀；k)任选地，通过使用合适的试剂或条件任选地在有机溶剂中除去R2来获得式(1)的维达列汀；l)任选地，通过在使用或不使用溶剂的情况下使用酸或碱或适合除去保护基团的任何其它试剂，在从式(14)的化合物中除去保护基团RP之后获得式(1)的维达列汀；m)任选地，通过以下步骤获得维达列汀，所述步骤涉及：通过在有机溶剂或有机溶剂混合物中，在利用或不利用催化剂的情况下，使用合适的碱，使式(3)的化合物与式(15)的化合物反应来获得式(9)的化合物；以及通过酸化和萃取除去式(16)的杂质，并进一步分别接着前述步骤(e)和步骤(g和j)；n)任选地，通过在水中或有机溶剂中的碱或其混合物的存在下，使式(11)的化合物仲胺与式(7)的化合物反应来获得式(12)的化合物；o)任选地，在合适的溶剂中，使用脱水剂使式(12)的化合物的脱水以得到式(14)的化合物，随后在通过使用或不使用溶剂的情况下，使用酸或碱或任何其它合适试剂，使式(14)的化合物中的保护基团RP在原位去保护以获得式(1)的维达列汀。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.28 IN 708/MUM/20141.合成式(I)的化合物的改良方法，所述方法包括下列步骤：a)使用合适的溶剂，在利用或不利用催化剂的情况下，在碱性条件下，使式(2)的化合物与式(3)的化合物反应以得到式(4)的化合物；其中R2＝H，任选地被卤素(例如Cl、Br、I等)、S、O、Si等取代的含双键的C2-C6烷基，或者包含C7-C10烷芳基的基团，所述C7-C10烷芳基任选地被选自N、O、S、卤素、Si等的原子取代或者杂原子可以是链的一部分，b)在利用或不利用溶剂的情况下，在酸性或碱性条件下，水解式(4)的化合物以得到式(5)的化合物；其中R2＝H，c)在合适的溶剂或溶剂组合中，在合适的酸-胺偶联剂的存在下，使式(5)的化合物与式(6)的L-脯氨酸烷基酯及其盐反应以得到式(9)的化合物；其中R1＝C1-C3线性链、环状链或分支链或者C7-C10烷芳基；且R2＝H，任选地被卤素(例如Cl、Br、I等)、S、O、Si等取代的含双键的C2-C6烷基，或者包含C7-C10烷芳基的基团，所述C7-C10烷芳基任选地被选自N、O、S、卤素、Si等的原子取代或者杂原子可以是链的一部分，d)在合适的溶剂或溶剂组合中，在碱性条件下，使式(9)的化合物与式(7)的化合物反应以得到式(10)的化合物；其中RP＝R3O-CO-或R4SO2-且R1＝C1-C3线性链、环状链或分支链或者C7-C10烷芳基，e)通过使式(9)的化合物与氨任选地在合适的有机溶剂中反应来获得式(11)的化合物；其中R2＝H，任选地被卤素(例如Cl、Br、I等)、S、O、Si等取代的含双键的C2-C6烷基，或者包含C7-C10烷芳基的基团，所述C7-C10烷芳基任选地被选自N、O、S、卤素、Si等的原子取代或者杂原子可以是链的一部分，f)任选地，通过在合适的溶剂或溶剂组合中，在合适的酸-胺偶联剂的存在下，使式(5)的化合物与式(8)的L-脯氨酰胺反应来获得式(11)的化合物；g)使式(10)的化合物与氨任选地在合适的有机溶剂中反应以得到式(12)的化合物；其中RP＝R3O-CO-或R4SO2-，h)通过在合适的溶剂中，使用脱水剂使式(11)的化合物脱水来获得式(13)的化合物；其中R2＝H，任选地被卤素(例如Cl、Br、I等)、S、O、Si等取代的含双键的C2-C6烷基，或者包含C7-C10烷芳基的基团，所述C7-C10烷芳基任选地被选自N、O、S、卤素、Si等的原子取代或者杂原子可以是链的一部分，i)通过在合适的溶剂中，使用脱水剂使式(12)的化合物脱水来获得式(14)的化合物；其中RP＝R3O-CO-或R4SO2-，j)在合适的溶剂中，使用合适的脱水剂使式(11)的化合物脱水以得到式(1)的维达列汀；k)任选地，通过使用合适的试剂或条件任选地在有机溶剂中除去R2来获得式(1)的维达列汀；l)任选地，通过在使用或不使用溶剂的情况下使用酸或碱或适合除去保护基团的任何其它试剂，在从式(14)的化合物中除去保护基团RP之后获得式(1)的维达列汀；m)任选地，通过以下步骤获得维达列汀，所述步骤涉及：通过在有机溶剂或有机溶剂混合物中，在利用或不利用催化剂的情况下，使用合适的碱，使式(3)的化合物与式(15)的化合物反应来获得式(9)的化合物；以及通过酸化和萃取除去式(16)的杂质，并进一步分别接着前述步骤(e)和步骤(g和j)；n)任选地，通过在水中或有机溶剂中的碱或其混合物的存在下，使式(11)的化合物仲胺与式(7)的化合物反应来获得式(12)的化合物；o)任选地，在合适的溶剂中，使用脱水剂使式(12)的化合物的脱水以得到式(14)的化合物，随后在通过使用或不使用溶剂的情况下，使用酸或碱或任何其它合适试剂，使式(14)的化合物中的保护基团RP在原位去保护以获得式(1)的维达列汀。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)、步骤(c)和步骤(f)中所述合适的溶剂优选地选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二恶烷、二甲基甲酰胺、丙酮和类似物或其混合物；更优选地，二氯甲烷或乙酸乙酯或二甲基甲酰胺或丙酮。3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)、步骤(d)、步骤(l)和步骤(m)中使用的所述碱优选地选自有机碱或无机碱，其选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾，更优选地是碳酸钾或碳酸钠或三乙胺。4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和步骤(m)中的所述催化剂是相转移催化剂和/或碱金属碘化物例如碘化钠或碘化钾及类似物，以加速所述反应。5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的溶剂优选地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或其混合物，更优选地水或甲醇或其混合物。6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述酸优选地选自盐酸、硫酸、硝酸及类似物，更优选地是盐酸。7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述碱优选地选自碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯瓦普尼·苏伦德拉·摩西勒，桑迪普·拉梅什拉奥·塔普克，马努基·维纳亚克·帕蒂尔，阿肖克·库马尔·甘戈帕德亚，皮特·大卫·南丁格尔，
申请(专利权)人：海蔻有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN