甲哌佐酯光学活性体和以其作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂制造技术

技术编号:13769543 阅读:88 留言:0更新日期:2016-09-29 06:39
本发明专利技术提供溴化甲哌佐酯的光学活性体,并提供含有该光学活性体作为有效成分的基于支气管扩张作用和抗炎作用的慢性阻塞性肺疾病改善剂,其是(3R)或(3S)‑3‑[(羟基)(二苯基)乙酰氧基]‑1,1‑二甲基哌啶鎓溴化物(以下称为“(R)或(S)‑溴化甲哌佐酯”),是含有该(R)或(S)‑溴化甲哌佐酯作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂,另外,是给药方式为经气道给药或吸入给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及慢性阻塞性肺疾病改善剂,具体而言,涉及含有溴化甲哌佐酯(以下,有时也简称为“甲哌佐酯(mepenzolate)”)的光学活性体作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD:Chronic Obstructive Pulmonary Disease:以下有时也记为“COPD”)是由于各种原因、特别是由于吸烟而使肺产生慢性炎症,并因此而引起肺胞的破坏、支气管粘液腺的肥大,结果造成气促、或者增加咳嗽或咳痰的疾病。以前,称为肺气肿(PE:pulmonary emphysema)的疾病与称为慢性支气管炎(CB:chronic bronchitis)的疾病二者多以各种比例并发,因此目前将由二者引起的疾病统称为慢性阻塞性肺疾病(COPD)。根据世界卫生组织(WHO)的估算,2005年全世界一年有300万人因COPD而丧命,占死亡原因的第4位,预测今后10年间将进一步增加30%。在日本根据厚生劳动省的统计,2005年日本人死亡总数的1.3%是因COPD而死亡,占死亡原因的第10位,仅男性则占第7位。COPD发病的最大原因是吸烟。COPD患者的90%为吸烟者(非专利文献1),与非吸烟者相比,吸烟者中COPD发病的风险为6倍以上。吸烟者的约10~15%会出现COPD发病,而仅高龄者则吸烟者的近50%为COPD。作为其他原因,可列举出室内空气污染或大气污染、化学物质或粉尘的吸入、遗传所导致的COPD、幼儿期肺炎/支气管炎等。作为其病状,是以气流受限、即呼气困难为特征的疾病,而病状的本质是气道的慢性炎症。由于吸烟、吸入物质,从中枢气道至细支气管(peripheral bronchus),在肺的各种水平上引起炎症。其结果,认为由于蛋白酶-抗蛋白酶的不均等、氧化剂-抗氧化剂的不均等等,导致肺胞的破坏、支气管粘液腺的肥大。该COPD会产生不可逆的气道破坏,因此是无法治愈的疾病。通过禁烟、由支气管扩张剂、祛痰剂、镇咳剂等的给药进行的药物疗法、或者氧疗法等仅使症状缓解,COPD是极其麻烦的疾病。从上述观点出发,现状是迄今提出了各种COPD改善剂、或者改善方法(例如专利文献1、2),但期待更为优异的COPD改善剂的出现。基于上述背景,本专利技术人等为了进行COPD改善药的开发,从已上市药物中进行了探索研究,结果确认作为肠易激综合征(irritable bowel)的治疗药而被用于临床的溴化甲哌佐酯[商品名:Trancolon(注册商标)]显示出基于支气管扩张作用和抗炎作用的COPD的治疗效果,完成了专利申请(专利文献3)。此次,本专利技术人等进行了进一步研究,着眼于溴化甲哌佐酯的化学结构,发现将其作为两种光学活性体制成的(R)型溴化甲哌佐酯、以及(S)型溴化甲哌佐酯也具有优异的COPD改善作用,从而完成了本专利技术。已知溴化甲哌佐酯为具有下消化道的运动/收缩抑制作用的抗胆碱能药,从1967年起作为肠易激综合征的治疗药在临床上使用,但未知对于COPD治疗有效,另外,迄今未知将该溴化甲哌佐酯作为光学活性体进行制备,各个光学活性体(即R型、S型)也有兼具支气管扩张作用和抗炎作用的COPD治疗的改善效果。现有技术文献专利文献专利文献1:日本特开2006-56890号公报专利文献2:日本特开2008-189667号公报专利文献3:PCT/JP2013/055476非专利文献非专利文献1:Annual Review of Medicine, Vol.40, p411-429 (1989)。
技术实现思路
专利技术要解决的问题因此,本专利技术鉴于上述现状,目的在于提供溴化甲哌佐酯的光学活性体,并提供含有该光学活性体作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂。用于解决问题的方案用来解决上述问题的本专利技术,作为本专利技术的一个基本方式,是具有下式表示的立体结构的(3R)-3-[(羟基)(二苯基)乙酰氧基]-1,1-二甲基哌啶鎓溴化物((3R)-3-[(hydroxy)(diphenyl)acetoxy]-1,1-dimethylpiperidinium bromide,以下称为“(R)-溴化甲哌佐酯”)。另外,作为本专利技术的另一基本方式,是具有下式表示的立体结构的(3S)-3-[(羟基)(二苯基)乙酰氧基]-1,1-二甲基哌啶鎓溴化物(以下称为“(S)-溴化甲哌佐酯”)。进而,作为本专利技术的又一方式,是特征在于以上述各式表示的(R)或(S)-溴化甲哌佐酯作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂,更具体而言,是给药方式为经气道给药或吸入给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂。另外,本专利技术是上述各式表示的(R)或(S)-溴化甲哌佐酯的制备方法,具体而言,是特征在于使二苯乙醇酸在缩合剂的存在下与(R)或(S)-3-羟基-1-甲基哌啶反应,接着将所得产物与甲基溴进行处理的(R)或(S)-溴化甲哌佐酯的制备方法。专利技术的效果根据本专利技术,对于已用作肠易激综合征的治疗药、安全性经确认的溴化甲哌佐酯,提供以其光学活性体即(R)或(S)-溴化甲哌佐酯作为有效成分的COPD改善剂。本专利技术提供的COPD改善剂的有效成分即(R)或(S)-溴化甲哌佐酯是已在临床上使用的溴化甲哌佐酯的光学活性体,具有优异的COPD改善作用,特别在经气道给药和吸入给药中具有显著效果。其作用基于支气管扩张作用和抗炎作用,从迄今不存在兼具这两种作用的COPD改善剂的观点考虑,本专利技术的COPD改善剂是极其特异性的COPD改善剂。另外,本专利技术提供的COPD改善剂的有效成分即(R)或(S)-溴化甲哌佐酯特征在于,利用与毒蕈碱拮抗作用、抗胆碱能作用不同的作用机理而显示出效果。因此,在迄今不存在有效的COPD改善剂的状況下,通过给予特异性且安全的(R)或(S)-溴化甲哌佐酯,可进行其症状的改善,其医疗上的效果是极其特异性的。附图说明图1是表示试验例2.1中的受体结合能力(体外),即与[3H]NMS的结合结果的图;图2是对于试验例2.1中的受体结合能力(体外),以IC50值表示的图;图3是表示对于试验例2.2中的受体(M3受体)结合能力的结果的图;图4是表示对于试验例2.2中的受体(M2受体)结合能力的结果的图;图5是表示试验例3.1中的溴化甲哌佐酯(外消旋体、R型、S型)在3.75μg/kg给药量下的气道阻力(airway resistance)的测定结果的图;图6是表示试验例3.2中的溴化甲哌佐酯(外消旋体、R型、S型)在38μg/kg给药量下的气道阻力(airway resistance)的测定结果的图;图7是表示试验例3.2中的溴化甲哌佐酯(外消旋体、R型、S型)在3.8μg/kg给药量下的气道阻力(airway resistance)的测定结果的图;图8是表示试验例4.1中的细胞总数和嗜中性粒细胞(neutrophil)数的测定结果的图;图9是表示试验例4.2中的细胞总数的测定结果的图;图10是表示试验例4.2中的嗜中性粒细胞数的测定结果的图;图11是表示试验例4.3中的TNF-α的测定结果的图;图12是表示试验例4.3中的MIP-2的测定结果的图;图13是表示试验例4.3中的NCP-1的测定结果的图;图14是表示试验例4.3中的KC的测定结果的图;图15是表示试验例5中的粪粒排出量的结本文档来自技高网
...

【技术保护点】
(3R)‑3‑[(羟基)(二苯基)乙酰氧基]‑1,1‑二甲基哌啶鎓溴化物,以下称为“(R)‑溴化甲哌佐酯”,其具有下式表示的立体结构:。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.17 JP 2014-0275391.(3R)-3-[(羟基)(二苯基)乙酰氧基]-1,1-二甲基哌啶鎓溴化物,以下称为“(R)-溴化甲哌佐酯”,其具有下式表示的立体结构:。2.(3S)-3-[(羟基)(二苯基)乙酰氧基]-1,1-二甲基哌啶鎓溴化物,以下称为“(S)-溴化甲哌佐酯”,其具有下式表示的立体结构:。3.慢性阻塞性肺疾病改善剂,其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员:水岛彻
申请(专利权)人:日本株式会社LTT生物医药
类型:发明
国别省市:日本;JP

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1