离子通道调节剂的固体形式制造技术

本申请以固态制备和表征了选择性晚钠电流抑制剂4‑(嘧啶‑2‑基甲基)‑7‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑3,4‑二氢苯并[f][1,4]氧氮杂‑5(2H)‑酮(化合物I)的结晶固体形式。还提供了制备方法和使用该晶形的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术总体涉及化合物4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮的结晶固体形式，制备该形式的方法，以及使用其的治疗方法。晚钠电流(INaL)为心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续成分。许多常见的神经和心脏病症都与异常INaL增强有关，其导致哺乳动物的电和收缩功能障碍二者的发病。例如参见Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac“Late Sodium Current”,Pharmacology and Therapeutics 119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性抑制INaL的化合物在治疗这样的疾病中是有用的。这些疾病包括，但不限于，心房颤动、糖尿病、长QT综合征和肥厚型心肌病。化合物4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮，本文称为化合物I，已知为选择性晚钠电流抑制剂，例如在WO 2013/006485中所述。
技术实现思路
本专利技术提供了4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(以下的化合物I)的晶形，包括其水合物和溶剂合物。本专利技术还提供了制备晶形的方法和使用它们治疗与异常INaL增强相关的神经和心脏疾病的方法。因此，一个实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：12.3、23.8和27.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：15.7、17.5和20.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：13.6、20.6和24.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮甲磺酸(化合物I形式IV或化合物I MSA形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.9和20.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式V或化合物I BSA形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：8.0、8.6和13.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式VI或化合物I BSA形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.0、14.7和17.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VII或化合物I p-TSA形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.4、18.2和18.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VIII或化合物I p-TSA形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.2、15.3和18.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式IX或化合物I p-TSA形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.9、8.9和17.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式X或化合物I p-TSA形式IV)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.2、15.5和18.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XI或化合物I HCl形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：14.1、16.7和19.0°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XII或化合物I HCl形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.4和20.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮HCl(化合物I形式XIII或化合物I HCl形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：18.8、20.9和22.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XIV或化合物I硫酸盐形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：3.7、16.2、18.9、20.0、20.3和23.8°±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮单硫酸盐(化合物I形式XV或化合物I硫酸盐形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.3、19.1、19.3、20.4、21.4、21.7、22.1和22.6°±0.2°2本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶的4‑(嘧啶‑2‑基甲基)‑7‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑3,4‑二氢苯并[f][1,4]氧氮杂‑5(2H)‑酮(化合物I形式I)，其特征在于包含以下峰的X‑射线粉末衍射图：12.3、23.8和27.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu‑Kα辐射在的波长测定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.13 US 61/939,6401.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式I)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：12.3、23.8和27.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。2.根据权利要求1的化合物I形式I，其中该衍射图还包含位于以下的峰：20.5和20.7°2θ±0.2°2θ。3.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式II)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：15.7、17.5和20.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。4.根据权利要求3的化合物I形式II，其中该衍射图还包含位于以下的峰：11.7、19.7和23.2°2θ±0.2°2θ。5.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(化合物I形式III)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：13.6、20.6和24.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。6.根据权利要求5的化合物I形式III，其中该衍射图还包含位于以下的峰：17.2、19.1和21.7°2θ±0.2°2θ。7.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮甲磺酸(化合物I形式IV)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：16.5、18.9和20.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。8.根据权利要求7的化合物I形式IV，其中该衍射图还包含位于以下的峰：4.8、14.2和19.7°2θ±0.2°2θ。9.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式V)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：8.0、8.6和13.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。10.根据权利要求9的化合物I形式V，其中该衍射图还包含位于以下的峰：17.1、18.9和20.1°2θ±0.2°2θ。11.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮苯磺酸(化合物I形式VI)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：4.0、14.7和17.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。12.根据权利要求11的化合物I形式VI，其中该衍射图还包含位于以下的峰：7.9，9.3，9.9°2θ±0.2°2θ。13.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VII)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.4、18.2和18.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。14.根据权利要求13的化合物I形式VII，其中该衍射图还包含位于以下的峰：8.1和15.5°2θ±0.2°2θ。15.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式VIII)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：6.2、15.3和18.4°22θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。16.根据权利要求15的化合物I形式VIII，其中该衍射图还包含位于以下的峰：3.1、5.3和9.2°2θ±0.2°2θ。17.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式IX)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.9、8.9和17.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。18.根据权利要求17的化合物I形式IX，其中该衍射图还包含位于以下的峰：3.0、11.8和14.8°2θ±0.2°2θ。19.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮对甲苯磺酸(化合物I形式X)，其特征在于包含以下峰的X-射线粉末衍射图：5.2、15.5、7.8、10.5和18.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射仪使用Cu-Kα辐射在的波长测定。20.结晶的4-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,...

【专利技术属性】
技术研发人员：A赵，OV拉皮娜，PI弗拉霍瓦，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US