阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及化合物1‑[[2’‑(2,5‑二氢‑5‑氧代‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)[1,1’‑联苯]‑4‑基]甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸(5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二噁茂‑4‑基)甲酯的多种新晶型及其制备方法。本发明专利技术所述新晶型水中溶解度较现有技术高且具有较低的熔点，因此相对于现有的晶型，具有更好的溶出度和生物利用度且更利于采用热熔挤出法获得药物制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物晶体
具体而言，涉及阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法。
技术介绍
阿齐沙坦酯是日本武田(Takeda)制药公司开发的一种新型血管紧张素II受体阻滞剂，于2011年2月获美国FDA批准上市，商品名为Edabi。该药也是新型血管紧张素II受体阻滞剂阿齐沙坦的前药，用于高血压及相关并发症的治疗。该药为口服用药，既可单用，亦可与其他降压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。在每日一次的20～80mg阿齐沙坦酯给药的III期临床实验中，确证了其安全性和有效性，且在与洛沙坦和奥美沙坦酯的比较实验中，具有更高的降血压作用。阿齐沙坦酯的化学名称为：1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二噁茂-4-基)甲酯；英文名：Azilsartan Medoxomil，又名TAK-491，化学式为：C30H24N4O8；分子量为：568.53；化学结构式如下所示：专利文献US2005/018726公开了阿齐沙坦酯的确认、制备和用途。具体地，在实施例1～2中公开了阿齐沙坦酯的确认和制备，并指出产物为结晶态，但未提供晶型数据，为了方便，以下将实施例1～2中的晶型称为“已知晶型I”；在制剂实施例1～6中公开了阿齐沙坦酯的药物组合物；在试验实施例1～2中公开了阿齐沙坦酯的用途。专利文献WO2012/090043A1中公开了阿齐沙坦酯的确认、制备和用途，具体地，在实施例1～15中公开了J2、J3、J4、J5、J6、J7、J8、J9多种结晶形态和无定形阿齐沙坦酯及其制备方法。其中，在实施例1中公开了一种晶型及其制备方法，并公开了该晶型的XRPD图、DSC图、TGA谱图和IR谱图。为了方便，以下将实施例1中的晶型称为“已知晶型J2”。在实施例3、4和5中公开了另一种晶型及其制备方法，并公开了该晶型的XRPD图、DSC图、TGA谱图和IR谱图。为了方便，以下将实施例3、4和5中的晶型称为“已知晶型J4”。此外，该专利文献还公开了阿齐沙坦酯具有对高血压及其并发症的治疗作用。专利文献WO2013/042066A1中公开了阿齐沙坦酯的另外三种晶型，具体地，在实施例3～5公开了两种阿齐沙坦酯的结晶态及其制备方法。经本专利技术人重复实验及研究发现，专利文献WO2012/090043A1中公开的已知晶型J2为无水物，且优于其它晶型，已知晶型J4则为二水合物，并优于其它水合物。多晶型是一些分子和分子组合物的性质。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图、红外吸收图、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型。发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)可提供有优势的加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。专利文献WO2012/090043A1中提及的已知晶型J2在水中的溶解度较低，影响药物的溶出，进而影响生物利用度，且熔点过高，不适合用于热熔挤出法获得制剂，且该晶型颗粒较小，不利于片剂的可压性；提及的已知晶型J4是水合物，其脱水温度较低，热稳定性差。因此，仍需要阿齐沙坦酯新的晶型，该晶型要具备良好的纯度，同时它应有较低的熔点，适于制剂应用等特点；或者是在室温下具有更好稳定性的水合物。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的主要目的是提供如下所示的阿齐沙坦酯的新晶型及其制备方法。所述新晶型为溶解度更高、熔点更低且室温稳定的无水物或室温更稳定的水合物，还涉及这些新晶型的制备方法，以及其药物组合物和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供阿齐沙坦酯的晶型3(以下称作“晶型3”)。使用Cu-Kα辐射，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.1±0.2°、10.2±0.2°、11.5±0.2°、11.7±0.2°、12.5±0.2°和17.2±0.2°。优选地，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.1±0.2°、8.6±0.2°、10.2±0.2°、11.5°±0.2°、11.7±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、、17.2±0.2°、19.7±0.2°和24.2±0.2°。更优选地，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：非限制性地，所述晶型3的一个典型实例具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型3的热重分析(TGA)图谱显示样品为无水物；分解温度为234℃。所述晶型3的差式扫描量热(DSC)图显示其熔点为151℃，且在熔融过程中发生转晶，转为熔点约为170℃的已知晶型J2。所述晶型3采用下述方法制备：室温下，将已知晶型J2在二氯甲烷中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，得到晶型6，再将晶型6升温至完全脱去溶剂，然后冷却至室温，即得到所述晶型3。所述悬浮液中，已知晶型J2的量为室温其在二氯甲烷中的溶解度的1～20倍，优选为1.5～10倍，更优选为2～5倍；析晶搅拌时间为0.5～7天，优选0.5～3天。优选地，所述升温为以10℃/min的速率升温至140℃，所述冷却的降温速率为10℃/min。所述晶型3具有以下有益效果：①所述晶型3室温下水中溶解度为4.0μg/g，较已知晶型J2(0.5μg/g)高；②所述晶型3在室温(40％～75％RH)下，放置4个月，晶型和熔点不变，具有较好的稳定性；③所述晶型3熔点较低，相对于已知晶型J2，更适合用于热熔挤出法的制剂。根据本专利技术的目的，本专利技术提供阿齐沙坦酯的晶型4(以下称作“晶型4”)。使用Cu-Kα辐射，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°和18.3±0.2°。优选地，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.0±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°、11.0±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、18.3±0.2°、22.6±0.2°和23.4±0.2°。更优选地，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：非限制性地，所述晶型4的一个典型实例具有如图6所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型4的热重分析(TGA)图谱显示样品为无水物；分解温度为231℃。所述晶型4的差式扫描量热(DSC)图显示其熔点为154℃，于160℃转晶，形成熔点约为170℃的已知晶型J2。所述晶型4采用下述方法中的任意一种制备：(1)在室温，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如下所示的阿齐沙坦酯的晶型4，其特征在于，所述晶型4以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°和18.3±0.2°。

【技术特征摘要】
1.结构如下所示的阿齐沙坦酯的晶型4，其特征在于，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°和18.3±0.2°。2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦酯的晶型4，其特征在于，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、7.8±0.2°、8.4±0.2°、9.0±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°、11.0±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、18.3±0.2°、22.6±0.2°和23.4±0.2°。3.根据权利要求2所述的阿齐沙坦酯的晶型4，其特征在于，所述晶型4以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：4.一种权利要求1～3中任一项所述的阿齐沙坦酯的晶型4的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：(1)在室温，将阿齐沙坦酯无定形物在有机溶剂中形成的悬浮液搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型4；所述有机溶剂优选为乙腈、乙醇、正丙醇、丁醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、庚烷、甲基环己烷，更...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈涛，盛晓霞，盛晓红，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33