基于聚合物的移植用保存溶液制造技术

本发明专利技术提供了器官保存溶液，包括聚甘油，其中，该聚甘油的分子量在约0.15kDa至约3.99kDa之间，还提供了方法和用途以及制备所述器官保存溶液的设备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及聚甘油领域。特别地，本专利技术涉及基于聚甘油的移植用保存溶液及其用途。
技术介绍
在供体器官切取过程中，利用冷的保存溶液冲洗、存储供体器官是一种减少缺血性损伤常见的方法。为此，各种存储溶液和各种存储技术得到了开发，并取得了不同程度的成功，这其中就包括现代灌流技术。从超过标准的供体中移植肾，会出现移植肾功能延迟恢复问题，而目前，这些超过标准的供体是用UW溶液、Celsior溶液、HTK溶液进行冲洗和存储的(Agarwal et al.,2006；Montalti et al.,2005；Stevens et al.,2009)。不同的保存溶液在成分上有较大程度地不同，但通常它们旨在防止细胞和间质水肿、细胞死亡，即旨在使移植后的器官的功能最大化。UW溶液可以同时用于主动脉的原位冲洗和肾脏、心脏、肝脏和胰腺的体外冷藏。然而，在UW溶液中加入羟乙基淀粉(HES)对其在冷藏器官(特别是来源于已故供体的器官)方面的应用有负面影响。羟乙基淀粉通常被用于危重患者容量复苏的胶体，但最近，其安全性存在问题；利用羟乙基淀粉进行液体复苏伴有凝血障碍、瘙痒和急性肾损伤(Hartog and Reinhart,2009；Perner et al.,2012；Perner et al.,2011；Schortgen et al.,2001；Winkelmayer et al.,2003)，并在移植后，损害直接供体的肾功能并在移植后，损害的直接供体的肾功能Cittanova et al.,1996)。超支化聚甘油(HPG)是一种水溶性支化聚醚聚合物，其已经在许多医学应用中被研究，例如作为白蛋白的替代物存储循环血量(Kainthan et al.,2008)以及作为主要渗透剂运用于腹膜透析液(Mendelson et al.,2013)。超支化聚甘油是一个高度水溶性(>400mg/mL)且紧凑的聚合物，其具有与聚乙二醇同等或更好的生物相容属性，超支化聚甘油的固有粘度低，类似于蛋白质并且比线性聚合物(即聚乙二醇、羟乙基淀粉、右旋糖酐)低大约10倍(Kainthan et al.,2008；ul-Haq et al.,2012)；以及，超支化聚甘油甚至在非常高的浓度下，既不会使蛋白质沉淀也不会使细胞团聚(如红细胞)(Liu et al.,2010；Rossi et al.,2010；ul-Haq et al.,2012)。
技术实现思路
一方面，本申请提供一种移植用保存溶液，包括聚甘油，其中，该聚甘油的分子量在
约0.15kDa至约3.99kDa之间。在一些实施例中，聚甘油的分子量在0.20kDa至约3.95kDa之间，或在约0.50kDa至约3kDa之间，或在约0.75kDa至约2.0kDa之间。每个聚合物的分子量均通过凝胶渗透色谱法和核磁共振谱确定。在一些实施例中，该移植用保存溶液为水溶液。在一个实施例中，该聚甘油占该移植用保存溶液重量的约0.01％至约50％，或占该移植用保存溶液重量的约0.2％至约40％，或占该移植用保存溶液重量的约0.4％至约30％，或占该移植用保存溶液重量的约0.6％至约25％，或占该移植用保存溶液重量的约1％至约23％，或占该移植用保存溶液重量的约1.25％至约20％。在一些实施例中，移植用保存溶液的pH在约2.0至9.0之间，或在约5.0至约7.9之间，或在约5.1至约7.9之间，或在约6.0至约7.6之间，或在约6.1至约7.6之间，或在约6.2至约7.6之间，或在约6.3至约7.6之间，或在约6.4至约7.6之间，或在约6.5至约7.5之间。在一些实施例中，该移植保护溶液的渗透压浓度在约150mOsm/L至约1500mOsm/L之间，或者在约240mOsm/L至约600mOsm/L之间，或者在约290mOsm/L至约580mOsm/L之间，或者在约290mOsm/L至约480mOsm/L之间，或者在约290mOsm/L至约460mOsm/L之间，或者在约290mOsm/L至约450mOsm/L之间。在一些实施例中，该聚甘油的分支度在约0.5至0.7之间，或者在约0.6至约0.7之间，或者在约0.5至约0.6之间，或者在约0.55至约0.7之间，或者在约0.55至约0.65之间。在一些实施例中，该移植用保存溶液包括至少两种聚甘油，其中，该至少两种聚甘油中的每一种的分子量均不相同。在一些实施例中，该移植用保存溶液包括单一分子量的聚甘油。在一些实施例中，该移植用保存溶液包括单一分子量的聚甘油，在一些实施例中，仅包括一种聚甘油，在另一些实施例中，包括至少两种分子量相同、化学结构不同的聚甘油。在一些实施例中，该聚甘油还可以包括一个或多个疏水基团、一个或多个亲水基团，或者两者兼具。在一些实施例中，该聚甘油约1％至约100％的羟基上连接有一个或多个疏水基团、一个或多个亲水基团，或者两者兼具。在一些实施例中，该聚甘油约1％至约40％的羟基上连接有一个或多个疏水基团、一
个或多个亲水基团，或者两者兼具。在一些实施例中，一个或多个疏水基团、一个或多个亲水基团或者两者兼具包括羧酸、胺、取代胺、氨基酸、磷酸、硫酸、烷基、烷基醚、芳基、两性基团、糖类、金属螯合组、活性氧清除基、二硫化物、硫醇中的一个或多个。在一些实施例中，该移植用保存溶液进一步包括一种或多种抗氧化剂、核苷、酸、碱、黄嘌呤氧化酶抑制剂、扩散剂、渗透剂、乳糖醛酸、维生素、蛋白质、生长因子、抗炎剂、细胞死亡抑制剂、细胞膜稳定剂。在一些实施例中，本专利技术提供了一种移植用保存溶液，包括这里描述的超支化聚甘油(HPG)。在一些实施例中，本申请提供了一种移植用保存溶液，包括超支化聚甘油，其中，该超支化聚甘油的分子量在约0.15kDa至约3.99kDa之间。在进一步的实施例中，聚甘油的分子量在0.20kDa至约3.95kDa之间，或在约0.50kDa至约3kDa之间，或在约1.0kDa至约2.0kDa之间。另一方面，将此处描述的移植用保存溶液用于限制在器官切取和移植过程中的供体器官损伤，其中，器官移植可以是同种异体移植、同系异体移植或自体移植。其中，器官可以包含心脏、肾脏、肝脏、肺、胰腺、肠、脾脏、四肢(包括手指/脚趾)、性器官和胸腺。另一方面，提供此处描述的移植用保存溶液用于限制在组织切取和移植过程中的供体组织损伤，其中，组织移植可以是同种异体移植、同系异体移植或自体移植。这些组织包括骨骼、肌腱(称为肌肉骨骼移植)、角膜、皮肤、心脏瓣膜、胰岛、部分或全部的脸部、神经和血管。另一方面，提供此处描述的移植用保存溶液用于限制在细胞切取和移植过程中的供体细胞损伤。这些细胞可以包括内皮细胞、胰腺细胞、干细胞和免疫细胞。另一方面，提供此处描述的移植用保存溶液用于限制供体器官、供体组织或供体细胞的离体损伤。在一些实施例中，器官有较大的可能维持器官功能。在一些实施例中，器官可以在身体外保存更长时间。在一些实施例中，该移植用保存溶液在器官切取和移植过程中可用于降低和/或减少冷缺血和温血再灌注对器官功能、组织功能或细胞功能造成的损伤效应。在一些实施例中，该移植用保存溶液可以在低温下使用。在一些实施例中，该移植用保存溶液的温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种器官保存溶液，包括聚甘油，其中，该聚甘油的分子量在约0.15kDa至约3.99kDa之间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.21 US US61/907,2911.一种器官保存溶液，包括聚甘油，其中，该聚甘油的分子量在约0.15kDa至约3.99kDa之间。2.一种器官保存溶液，包括UW器官保存溶液和聚甘油，其中，该聚甘油的分子量在约0.15kDa至约3.99kDa之间。3.如权利要求1或2所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油的分子量在约0.48kDa至约3.0kDa之间。4.如权利要求1-2任一所述的器官保存溶液，其中，该器官保存溶液的pH在约2.0至约9.0之间。5.如权利要求1-4任一所述的器官保存溶液，其中，该器官保存溶液的pH在约6.5至约7.5之间。6.如权利要求1-5任一所述的器官保存溶液，其中，该器官保存溶液为水溶液。7.如权利要求6所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油占该器官保存溶液重量的约0.01％至约50％。8.如权利要求6或7所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油占该器官保存溶液重量的约1.25％至约20％。9.如权利要求1-8任一所述的器官保存溶液，其中，该器官保存溶液的渗透压浓度在约150mOsm/L至约1500mOsm/L之间。10.如权利要求1-9任一所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油的多分散指数在约1.0至约15之间。11.如权利要求1-10任一所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油呈树枝状。12.如权利要求1-10任一所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油的分支度在约0至约0.4之间。13.如权利要求1-10任一所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油的分支度在约0.4至约0.7之间。14.如权利要求1-10任一所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油的分支度在约0.7至
\t约1.0之间。15.如权利要求1-10任一所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油的分支度为0。16.如权利要求1-15任一所述的器官保存溶液，包括至少两种聚甘油，其中，该至少两种聚甘油中的每一种的分子量均不相同。17.如权利要求1-16任一所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油还包括一个或多个疏水基团、一个或多个亲水基团，或者两者兼具。18.如权利要求17所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油约1％至约100％的羟基上连接有一个或多个疏水基团、一个或多个亲水基团，或者前两者兼具。19.如权利要求17或18任一所述的器官保存溶液，其中，该聚甘油约1％至约40％的羟基上连接有一个或多个疏水基团、一个或多个亲水基团，或者前两者兼具。20.如权利要求17至19所述的器官保存溶液，一个或多个疏水基团、一个或多个亲水基团或者前两者兼具包括羧酸、氨基、取代氨基、季胺基、氨基酸、磷酸、硫酸、磺酸、膦酸酯、烷基、烯烃、炔烃、烷基醚、芳香化合物、芳醚、两性基团、糖类、二硫化物、缩酮、取代缩酮、乙缩醛、取代缩醛、酯基、硫酯、尿烷、酯酰胺、酰胺基、肽、苯酚、卤素或硫醇中的一个或多个。21.如权利要求1-20任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种电解质。22.如权利要求1-21任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种黄嘌呤氧化酶抑制剂。23.如权利要求1-22任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种抗氧化剂。24.如权利要求1-23任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种核苷。25.如权利要求1-24任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种氨基酸。26.如权利要求1-25任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种扩散剂。27.如权利要求1-26任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种渗透剂。28.如权利要求1-27任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种生长因子。29.如权利要求1-27任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种缓冲剂。30.如权利要求1-27任一所述的器官保存溶液，还包括一种或多种抗细胞凋亡剂。31.如权利要求26或27所述的器官保存溶液，其中，渗透剂或扩散剂的至少选自以
\t下化学物质组中的一种，该化学物质组包含：钠、氯化物、硫酸盐、磷酸盐、钙、钾、镁、乳糖醛酸盐、葡萄糖、果糖、甘油、山梨醇、甘露醇、左旋肉碱、牛血清白蛋白、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽五糖、木糖醇、腺苷、谷胱甘肽、乳糖酸、氢氧化钾、合成聚合物和天然聚合物。32.如权利要求26或27所述的器官保存溶液，其中，该渗透剂包括乳糖醛酸盐。33.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：捷亚成哲克瓦肯德杜，杜才干，唐纳德布鲁克斯，阮以壯，
申请(专利权)人：英属哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA