3-(顺式)-乙烯芳基喹喔啉酮类似物、其制备方法和应用技术

技术编号:13707642 阅读:67 留言:0更新日期:2016-09-15 00:31
本发明专利技术公开了一种具有VEGFR‑2抑制活性的3‑顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其结构通式如式(I)、式(II)所示:其中,R1、R2和Ar中的每一个都如本文中所定义。本发明专利技术还阐述了它们的制备方法、它们作为药物的用途和它们在治疗肿瘤中的应用。本发明专利技术的化合物疗效确切,毒副作用小,丰富了现有技术中用于与VEGFR‑2表达异常所引起疾病治疗药物的抑制剂的种类,有望成为治疗指数较高的可用于临床的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有肿瘤新生血管抑制作用的喹喔啉酮类似物其制备方法和应用,属于医药

技术介绍
肿瘤是多因素共同作用而致细胞中多种基因突变累积产生的结果,近年来的研究表明,肿瘤的发生、发展和转移依赖于新生血管的形成。新生血管是肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的先决条件,也是肿瘤细胞营养、代谢、侵袭和转移的通道[Carmeliet P.Angiogenesis in health and disease.Nat.Med.2003,9:653-660]。肿瘤血管生成抑制剂(Tumor angiogenesis inhibitors,TAIs)的研究已成为有关肿瘤的热点研究领域,已经有十多个TAIs获得美国FDA批准成功上市,部分药物已成为国内外治疗恶性肿瘤的临床一线用药[Eskens F,Verweij J.The clinical toxicity profile of vascular endothelial growth factor(VEGF)and vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)targeting angiogenesis inhibitors;A review.Eur J Med Chem.2006,42:3127-3139]。TAIs通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道,具有诸多优势:(i)健康人的正常血管通常处于静止状态,新生血管比较少,而肿瘤血管内皮细胞处于高度生长状态,其增值速度较正常血管内皮细胞快许多倍,这意味着作用于肿瘤血管的药物选择性会更高,毒副作用更小;(ii)血管生成过程中所涉及的内皮细胞属于正常细胞,不存在基因表达的不稳定性,这意味着靶向于内皮细胞的抗血管生成治疗不易产生多药耐药;(iii)各种类型的肿瘤其血管内皮细胞差异较小,因此针对肿瘤血管的同一药物可能对不同肿瘤均具有疗效,这意味着作用于肿瘤血管的药物抗瘤谱可能更广;(iv)血管内皮细胞暴露于血流中,药物能直接到达血液发挥作用,这意味着所用药物的剂量可能小而疗效高[Abdel-Rahman O.Targeting vascular endothelial growth factor(VEGF)pathway in gastric cancer:Preclinical and clinical aspects.Crit Rev Oncol Hemat.2015,93:18-27]。根据TAIs的作用机制不同,可将其分为两类:直接TAIs和间接TAIs。其中,间接抑制剂通过选择性抑制新血管生成转导途径中的一种或几种促血管生成因子,或通过阻断促血管生成因子的下游信号通路来发挥作用。此类抑制剂中尤其以作用于信号通路源头的VEGF/VEGFR为靶点的药物发展最快[Gao HP,Su P,Shi YL,et al.Discovery of novel VEGFR-2inhibitors.Part II:Biphenyl urea incorporated with salicylaldoxime.Eur J Med Chem.2015, 90:232-240]。另一类直接TAIs则是直接作用于遗传相对稳定的肿瘤内皮细胞,抑制其增殖、迁移和形成新生血管,此类抑制剂目前发展相对缓慢,但它有可能避免间接抑制剂所引起的血管生成救援反应。新生血管形成于现存的微血管网,通常发生在器官再生、发育、伤口愈合、损伤修复、以及肿瘤增殖和转移等过程[Rapisarda A,Melillo G.Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapt.Adv Cancer Res.2012,114:237-267],该过程受多个信号通路的调节,在正常成年人体内通常是被抑制的。而异常血管生成则是多种慢性疾病发病机制中的重要环节,如恶性肿瘤、糖尿病、类风湿性关节炎、银屑病及其他胶原系统疾病等。这个过程受到多种促血管生成因子的调节,如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、白介素-8(IL-8)等。其中,血管内皮生长因子是对血管生成影响最大的细胞因子之一[董缙,姚硕蔚,徐云根.化学进展.2010,22:1993-2002]。VEGF通过与其细胞膜表面的受体(VEGF receptors,VEGFRs)结合来诱导肿瘤血管的新生。该受体是一类酪氨酸激酶跨膜蛋白,主要包括3个亚型:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGF与其受体VEGFR结合后,VEGFR的构象会发生改变,产生二聚化反应,催化ATP上的磷酸基转移到受体酪氨酸激酶胞内激酶区域,并激活胞内段酪氨酸激酶位点,使受体酪氨酸激酶胞内激酶区域发生自身磷酸化,随后通过级联放大效应引发信号转导,从而激活下游的信号传导通路,最终导致转录蛋白被激活,被激活的蛋白再与DNA作用并引起相关基因表达,引发相应蛋白质的合成,诱导血管内皮细胞的增殖与迁移,同时血管通透性增加,这些过程均与肿瘤血管新生密切相关[Carmeliet P.Angiogenesis in life,disease and medicine.Nature 2005,438:932-936]。在这三种亚型中,VEGFR-2是最重要的促内皮细胞增殖和分化的信号转导蛋白,在肿瘤血管新生过程中起了关键作用[Lv YC,Li MY,Liu T,et al.Discovery of a new series of naphthamides as potent VGFR-2 kinase inhibitors.ACS Med Chem Lett.2014,5:592-597]。VEGFR-1表现为双重作用,其尽管与VEGF结合能力强于VEGFR-2,但其激活胞内信号途径的能力较弱,从而在血管生成调节中发挥一定的负调节作用。而VEGFR-3则参与胚胎发生的中期并与淋巴管生成有关。因此,开发新型小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂来阻断肿瘤血管新生已成为抗肿瘤药物研究领域的热点。尽管如此,这些新型作用机制的抗肿瘤药物仍然存在着由于肿瘤信号转导代偿性所导致的耐药、不良反应和毒性等问题。因此,开发选择性更高、活性更强且毒性更小的新型小分子蛋白激酶抑制剂仍然非常重要。理想的TAIs应当具有高效、低毒、无耐药性且抗瘤谱更广 的特点,而迄今并未发现有关喹喔啉酮类似物作为VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂用于制备抗肿瘤血管生成药物中的报道,这为该类化合物的深度开发提供了契机。“插烯规则”即共轭效应的极性交替分布原理是药物设计学中常用的方法,利用该方法设计新化合物有望得到活性相当或更好的化合物[张殷全.插烯规则及其应用.大学化学.2002,17(2):55-59]。课题组前期公开的喹喔啉酮酰胺类化合物已经证明具有很好地抗肿瘤新生血管转移作用[李荀,施雷雷,周建峰等.喹喔啉酮酰胺类化合物、其制备方法与应用.中国国家专利技术专利ZL201210382195.1]。在此基础上,新设计的化合物维持药效团结构—喹喔啉酮骨架保持不本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有VEGFR‑2抑制活性的3‑顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其结构通式如式(I)、式(II)所示:其中,R1选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑8烷基、C1‑8烯基、C1‑8炔基、杂烷基、C3‑12环烷基、卤代C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷硫基、含取代基的氨基、含取代基的C3‑12环烷基、C1‑8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基;所述的取代基任选自一个或多个如下基团:卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1‑8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1‑8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1‑8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1‑8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1‑8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1‑8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1‑8烷氧基或C1‑8卤代烷基;R2为药学上可以接受的无机酸或有机酸;Ar是芳基,杂芳基,芳基C1‑6烷基,杂芳基C1‑9烷基,芳基C2‑6烯基,杂芳基C2‑6烯基,芳基C2‑6炔基,杂芳基C2‑6炔基,任选被一个或多个如下基团取代:卤素、硝基、羟基、氰基,卤C1‑8烷基,C1‑8烷氧基,C1‑6烷基羰基,C1‑8烷氧羰基或芳基C1‑8烷氧羰基。...

【技术特征摘要】
1.具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其结构通式如式(I)、式(II)所示:其中,R1选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、杂烷基、C3-12环烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、含取代基的C3-12环烷基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基;所述的取代基任选自一个或多个如下基团:卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1-8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基;R2为药学上可以接受的无机酸或有机酸;Ar是芳基,杂芳基,芳基C1-6烷基,杂芳基C1-9烷基,芳基C2-6烯基,杂芳基C2-6烯基,芳基C2-6炔基,杂芳基C2-6炔基,任选被一个或多个如下基团取代:卤素、硝基、羟基、氰基,卤C1-8烷基,C1-8烷氧基,C1-6烷基羰基,C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。2.如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其特征在于,R2选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、二磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、乳酸、酒石酸、鞣酸、枸橼酸、三氟乙酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、咖啡酸、没食子酸或巴莫酸。3.如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其 药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其特征在于,所述Ar的芳基基团包含3-12个碳原子并且在每种情况中都可以与苯稠合。例如,可以提到:环丙烯基、环戊二烯基、苯基、脱品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基等。所述Ar的杂芳基基团包含3-16个环原子并且可以在环中含有一个或多个相同或不同的代替碳原子的杂原子,例如,氧、氮或硫,并且可以是单环、双环或者三环,此外在每种情况下可以与苯稠合。例如,可以提到:噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等,及其苯并衍生物,例如喹啉基、异喹啉基等;或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等,及其苯并衍生物;或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、oxepinyl等。4.如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其特征在于,其结构通式为式(I)所示的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,选自以下化合物:其结构通式为式(II)所示的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,选自以下化合物:5.如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其特征在于,选自以下化合物:一水合(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-2-(6,7-二甲氧基-2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-苯乙酰胺;(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-N-苯基-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-(间甲苯基)乙酰胺;一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-(对甲苯基)乙酰胺;一水合(Z)-N-(4-甲氧苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-苯乙酰胺;一水合(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(6,...

【专利技术属性】
技术研发人员:李荀武继锋周怀瑜徐国华王英燕张芙蓉
申请(专利权)人:江苏神华药业有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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