【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有肿瘤新生血管抑制作用的喹喔啉酮类似物其制备方法和应用,属于医药
技术介绍
肿瘤是多因素共同作用而致细胞中多种基因突变累积产生的结果,近年来的研究表明,肿瘤的发生、发展和转移依赖于新生血管的形成。新生血管是肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的先决条件,也是肿瘤细胞营养、代谢、侵袭和转移的通道[Carmeliet P.Angiogenesis in health and disease.Nat.Med.2003,9:653-660]。肿瘤血管生成抑制剂(Tumor angiogenesis inhibitors,TAIs)的研究已成为有关肿瘤的热点研究领域,已经有十多个TAIs获得美国FDA批准成功上市,部分药物已成为国内外治疗恶性肿瘤的临床一线用药[Eskens F,Verweij J.The clinical toxicity profile of vascular endothelial growth factor(VEGF)and vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)targeting angiogenesis inhibitors;A review.Eur J Med Chem.2006,42:3127-3139]。TAIs通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道,具有诸多优势:(i)健康人的正常血管通常处于静止状态,新生血管比较少,而肿瘤血管内皮细胞处于高度生长状态,其增值速度较正常血管内皮细胞快许多倍,这意味着作用于肿瘤血管的药物选择性会更高,毒副作用更小; ...
【技术保护点】
具有VEGFR‑2抑制活性的3‑顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其结构通式如式(I)、式(II)所示:其中,R1选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑8烷基、C1‑8烯基、C1‑8炔基、杂烷基、C3‑12环烷基、卤代C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷硫基、含取代基的氨基、含取代基的C3‑12环烷基、C1‑8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基;所述的取代基任选自一个或多个如下基团:卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1‑8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1‑8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1‑8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1‑8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1‑8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1‑8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1‑8烷氧基或C1‑8卤代烷基;R2为药学上可以接受的无机酸或有机酸;Ar是芳基,杂芳基,芳基C1‑6烷基,杂芳基C1‑9烷基, ...
【技术特征摘要】
1.具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其结构通式如式(I)、式(II)所示:其中,R1选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、杂烷基、C3-12环烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、含取代基的C3-12环烷基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基;所述的取代基任选自一个或多个如下基团:卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1-8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基;R2为药学上可以接受的无机酸或有机酸;Ar是芳基,杂芳基,芳基C1-6烷基,杂芳基C1-9烷基,芳基C2-6烯基,杂芳基C2-6烯基,芳基C2-6炔基,杂芳基C2-6炔基,任选被一个或多个如下基团取代:卤素、硝基、羟基、氰基,卤C1-8烷基,C1-8烷氧基,C1-6烷基羰基,C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。2.如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其特征在于,R2选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、二磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、乳酸、酒石酸、鞣酸、枸橼酸、三氟乙酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、咖啡酸、没食子酸或巴莫酸。3.如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其 药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其特征在于,所述Ar的芳基基团包含3-12个碳原子并且在每种情况中都可以与苯稠合。例如,可以提到:环丙烯基、环戊二烯基、苯基、脱品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基等。所述Ar的杂芳基基团包含3-16个环原子并且可以在环中含有一个或多个相同或不同的代替碳原子的杂原子,例如,氧、氮或硫,并且可以是单环、双环或者三环,此外在每种情况下可以与苯稠合。例如,可以提到:噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等,及其苯并衍生物,例如喹啉基、异喹啉基等;或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等,及其苯并衍生物;或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、oxepinyl等。4.如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其特征在于,其结构通式为式(I)所示的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,选自以下化合物:其结构通式为式(II)所示的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,选自以下化合物:5.如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物,其药学上可接受的盐,溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物,其特征在于,选自以下化合物:一水合(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-2-(6,7-二甲氧基-2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-苯乙酰胺;(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-N-苯基-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-(间甲苯基)乙酰胺;一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-(对甲苯基)乙酰胺;一水合(Z)-N-(4-甲氧苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)乙酰胺;(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-苯乙酰胺;一水合(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(6,...
【专利技术属性】
技术研发人员:李荀,武继锋,周怀瑜,徐国华,王英燕,张芙蓉,
申请(专利权)人:江苏神华药业有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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