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抗-Aβ球聚体抗体,其相关产品,生产所述抗体的方法,所述抗体的应用以及使用方法技术

技术编号:13672858 阅读:46 留言:0更新日期:2016-09-07 21:22
本发明专利技术涉及抗‑Aβ球聚体抗体,其抗原结合部分,相应的杂交瘤、核酸、载体、宿主细胞,生产所述抗体的方法,包含所述抗体的组合物,所述抗体的应用以及使用所述抗体的方法。抗‑Aβ球聚体(Globulomer)抗体,其抗原结合部分,相应的杂交瘤,核酸,载体,宿主细胞,生产所述抗体的方法,包含所述抗体的组合物,所述抗体的应用以及使用所述抗体的方法。本发明专利技术涉及具有对Aβ(20‑42)球聚体的结合亲和力大于该抗体对Aβ(1‑42)球聚体的结合亲和力的抗‑Aβ球聚体抗体,其抗原结合部分,产生所述抗体的杂交瘤,编码所述抗体的核酸,包含所述核酸的载体,包含所述载体的宿主细胞,生产所述抗体的方法,包含所述抗体的组合物,涉及阿尔茨海默病和其他淀粉样变性病的所述抗体的治疗和诊断应用以及相应的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2006年11月30日的国际申请PCT/EP2006/011530进入中国、申请号为200680052045.7的专利技术专利申请的分案申请。

技术介绍
本专利技术涉及抗-Aβ球聚体(globulomer)抗体,其抗原结合部分,产生所述抗体的杂交瘤,编码所述抗体的核酸,包含所述核酸的载体,包含所述载体的宿主细胞,生产所述抗体的方法,包含所述抗体的组合物,涉及阿尔茨海默病和其他淀粉样变性病的所述抗体的治疗和诊断应用以及相应的方法。1907年,医师爱洛依斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次描述了一种痴呆病的神经病理学特征,随后由于对其尊敬而命名了这种病症(Alzheimer 1907)。阿尔茨海默病(AD)是老年人中最常见的痴呆病因,在65岁以上人群中发病率为约10%。随着年龄增长,发病几率也随之上升。在全世界范围内约1500万人患有该病并且预期寿命进一步增加,预计在下一个十年中患病人数会增加约3倍。从分子观点来看阿尔茨海默病(AD),其特征在于异常聚集的蛋白沉积物。就胞外淀粉状蛋白斑来说,这些沉积物主要由淀粉状蛋白-β-肽丝组成,就胞内Tau蛋白的神经纤维缠结(NFTs)来说,淀粉状蛋白β(Aβ)肽来自β-淀粉状前体蛋白的蛋白水解切割。该切割受称为α-、β-和γ-分泌酶的一些蛋白酶协同活性的影响。切割产生了许多不同长度的特异性片段。淀粉状蛋白斑主要由40或42个氨基酸长度的肽(Aβ40,Aβ42)组成。主要切割产物为Aβ40;然而,Aβ42具有更强的毒性效应。非常类似于在阿尔茨海默病中所观察到的那些,大脑淀粉状蛋白沉积物和认知缺陷也是唐氏综合征(第21号染色体三体综合征)的病征,其发病率为800例分娩中约1例。Hardy和Higgins的淀粉状蛋白级联假设假定增加Aβ(1-42)的产生会导致Aβ斑的主要成分——初原纤维和原纤维形成,这些原纤维是造成阿尔茨海默病症状的原因。尽管在痴呆的严重性和沉积的Aβ斑负荷(burden)之间相关为弱,但直到最近该假设仍受欢迎。AD脑中可溶性Aβ形式(其较斑负荷(plaque load)与AD症状更相关)的发现已产生了一种修订的淀粉状蛋白级联假设。使用Aβ肽的自动免疫接种导致斑块形成减少并引起现有斑块部分溶解。同时其还导致APP转基因小鼠模型中认知缺陷的缓解。还发现使用针对Aβ肽的抗体进行被动免疫接种能减少Aβ斑负荷。使用AN-1792(处于原纤维聚集条件中的Aβ(1-42)肽)进行自动免疫接种的IIa期试验(ELAN Corporation Plc,South San Francisco,CA,USA和Dublin,UK)的结果认为针对Aβ肽的免疫治疗是成功的。在30位患者的一个亚组中,通过MMSE和DAD指数测定在具有阳性抗-Aβ抗体效价的患者中疾病进展明显减缓。然而,由于产生了脑膜脑炎的严重副作用,因此停止了该研究(Bennett和Holtzman,2005,Neurology,64,10-12)。脑膜脑炎具有神经炎症和T-细胞浸润入脑的特征。推测起来,是由于注射的Aβ(1-42)作为抗原诱导的T-细胞免疫应答所致。在被动免疫接种后这样的免疫应答并不是所期望的。迄今为止,尚未有与其相关的临床资料可以利用。然而,由于在一周一次持续5个月的接受针对Aβ(1-42)的N端表位的抗体的非常老的APP23小鼠中所进行的临床前研究,因此已有呼声担忧关于这样的用于免疫接种的被动方法的副作用分布。与用盐水处理的对照动物相比,这些小鼠显示增加的微出血(microhaemorrhages)量和严重性(Pfeifer等,2002,Science,298,1379)。还在非常老(>24个月)的Tg2576和PDAPP小鼠中描述了可比较的微出血增加(Racke等,2005,J Neurosci,25,629-636;Wilcock等2004,J.Neuroinflammation,1(1):24;De Mattos等,2004,Neurobiol.Aging 25(S2):577)。在这两种小鼠中,抗体注射导致明显增加的微出血。与此相反,针对Aβ(1-42)肽中间区的抗体并不诱导微出血(de Mattos等,同上)。诱导微出血的缺乏与不结合以CAA形式聚集的Aβ肽的抗体处理有关(Racke等,J Neurosci,25,629-636)。但是,还不清楚转基因APP小鼠中导致微出血的准确机制。推测起来,大脑淀粉样血管病(CAA)诱导或至少加剧了脑出血。CAA存在于几乎每一例阿尔茨海默病的脑中,并且约20%的病例被认为是“重度CAA”。因此,被动免疫接种应当通过选择识别Aβ肽的中间或羧基末端区的抗体着眼于避免微出血。WO2004/067561描述了稳定的Aβ(1-42)寡聚体(Aβ(1-42)球聚体)以及特异性针对该球聚体的抗体。用非特异性的蛋白酶消化显示Aβ球聚体可从由球状核心结构突出的亲水N端起被消化(Barghorn等,2005,J Neurochem,95,834-847)。上述N端截短的Aβ球聚体(Aβ(12-42)和Aβ(20-42)球聚体)代表了该寡聚Aβ的基本结构单元。对于引起高抗体效价的兔和小鼠自动免疫接种,它们是非常有效的抗原(WO2004/067561)。近来,已有一些关于N端截短的Aβ形式在AD脑中存在的报告提出了它们在体内推定的病理学作用(Sergeant等,2003,J Neurochem,85,1581-1591;Thal等,1999,J Neuropathol.Exp Neurol,58,210-216)。在体内消化过程中,某些见于脑中的蛋白酶如中性溶酶(neprilysin)(NEP 24.11)或胰岛素降解酶(IDE)可能与此有关(Selkoe,2001,Neuron,32,177-180)。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供在免疫治疗中改善患者的认知性能、与此同时仅与脑中所有Aβ肽的一小部分反应的针对Aβ球聚体的抗体。预计能阻止脑Aβ平衡的实质性紊乱并产生更小的副作用。例如,在使用处于原纤维聚集条件中的Aβ肽的自动免疫接种的研究(使用AN1792的ELAN试验)中已观察到的脑容量在治疗上可疑的减少。此外,在该试验中观察到了以脑膜脑炎形式存在的严重副作用。本专利技术通过提供对截短形式的Aβ球聚体具有高亲和力的球聚体特异性抗体从而解决了该问题。这些抗体不但能区分其他形式的Aβ肽,特别是单体和原纤维,还能区分未截短形式的Aβ球聚体。因此,本专利技术涉及一种具有对Aβ(20-42)球聚体的结合亲和力大于该抗体对Aβ(1-42)球聚体的结合亲和力的抗体。此外,本专利技术涉及一种具有对Aβ(20-42)球聚体的结合亲和力大于该抗体对Aβ(12-42)球聚体的结合亲和力的抗体。根据一个特定的实施方案,本专利技术因此涉及具有对Aβ(20-42)球聚体的结合亲和力大于该抗体对Aβ(1-42)球聚体和Aβ(12-42)球聚体的结合亲和力的抗体。术语“Aβ(X-Y)”在此指包括X和Y的人淀粉状β蛋白的从氨基酸第X位到氨基酸第Y位的氨基酸序列,特别是氨基酸序列DAEFRHDSGY EVHHQKLVFF AEDVGSNKGA IIGLMVGGV本文档来自技高网
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【技术保护点】
包含可变重(VH)链和可变轻(VL)链的抗体,其中所述可变重链和轻链CDR结构域包含选自下述CDR组的氨基酸序列:

【技术特征摘要】
2005.11.30 US 60/740866;2006.03.03 US 60/779171;201.包含可变重(VH)链和可变轻(VL)链的抗体,其中所述可变重链和轻链CDR结构域包含选自下述CDR组的氨基酸序列:2.权利要求1的抗体,其中所述抗体是人源化的。3.权利要求1或2的抗体,其中所述抗体包含人恒定区。4.权利要求1-3任一项的抗体,其中所述抗体具有人糖基化型。5.如权利要求1-4任一项所定义的抗体的抗原结合部分。6.权利要求5的抗原结合部分,其中所述部分为抗体的Fab片段、F(ab’)2片段或单链Fv片段。7.编码权利要求1-6任一项的抗体氨基酸序列的分离的核酸。8....

【专利技术属性】
技术研发人员:S巴格霍恩U埃伯特H希伦P凯勒A斯特里滨格B拉布科夫斯基
申请(专利权)人:ABBVIE公司ABBVIE德国有限责任两合公司
类型:发明
国别省市:美国;US

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