抗第三方中枢记忆性T细胞在抗白血病/淋巴瘤治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及抗第三方中枢记忆性T细胞在抗白血病/淋巴瘤治疗中的用途。公开了在有此需要的受试者中治疗疾病的方法。所述方法包括：(a) 将非同基因的细胞或组织移植物移植到所述受试者内；和(b) 给予所述受试者治疗有效量的分离的细胞群体，其包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导移植物抗宿主(GVHD)的抗第三方细胞，所述细胞是诱导耐受性的细胞并且在移植后能够归巢至淋巴结，并且其中进一步地，所述细胞是以下任一种：(i) 对所述受试者和所述移植物而言是非同基因的；或(ii) 对所述移植物而言是非同基因的和对所述受试者而言是同基因的，从而治疗所述受试者。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2011年9月8日的国际申请PCT/IL2011/000727进入中国、申请号为201180053858.9的题为“抗第三方中枢记忆性T细胞在抗白血病/淋巴瘤治疗中的用途”的专利技术专利申请的分案申请。
和
技术介绍
本专利技术在其一些实施方案中涉及包括中枢记忆性T淋巴细胞表型的不诱导移植物抗宿主病(GVHD)的抗第三方细胞(non-graft versus host disease (GVHD) inducing anti-third party cell)，和更具体而言但并非排他地涉及其在移植物抗白血病/淋巴瘤治疗中的用途。对于患有血液恶性肿瘤例如非何杰金氏淋巴瘤(NHL)的患者的治疗选项有很多并且各不相同。这些现代治疗方案导致相当大比例的患者完全缓解(CR)。然而，这些患者中的许多人最终复发，暗示残余肿瘤细胞仍保留在达到临床CR的患者体内。为了应对该挑战，现在正在开发赋予移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)反应性的供体淋巴细胞输注(DLI)。具体地讲，在同种异体的骨髓移植(BMT)以及移植后DLI方面，已经取得了进展[Grigg A和Ritchie D, Biol Blood Marrow Transplant (2004) 10: 579-590]。因此，已经证明了干细胞移植中或DLI中存在的供体CD8+ T细胞具有GVL作用的额外益处，其可杀死残留的恶性细胞[Ho WY等, J Clin Invest. (2002) 110: 1415-1417]。然而，该益处被移植物抗宿主病(GVHD)抵消，其与CD8 T细胞相关，这对移植相关死亡率具有不利影响。本专利技术人进行的先前工作表明针对第三方刺激物的鼠CD8+ T细胞的离体刺激，在IL-2剥夺的情况下，导致第三方限制性CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)克隆的选择性生长，其可促进T细胞耗尽的BMT (TDBMT)移入，而不引起GVHD [Bachar-Lustig E.等, Blood (2003) 102:1943-1950；Reich-Zeliger S.等, Immunity (2000) 13: 507-515]。近来，本专利技术人证明了具有中枢记忆性表型的激活的抗第三方CD8+细胞(Tcm)，可进一步支持和改善骨髓(BM)移入，可能是因为Tcm细胞的改善的淋巴结归巢、它们的增殖能力和在BMT受体中的延长的持久性[Ophir E等, Blood (2010) 115: 2095-2104]。此外，本专利技术人已经证明在人类，抗第三方CTL，尽管耗尽了同种异体反应性，但仍显示出体外有效杀死B-CLL和不同类型的原代淋巴瘤细胞[Lask A等(2010年提交)；Arditti FD等, Blood (2005) 105:3365-3371]。已证明这种独特形式的GVL不依赖于TCR识别并且已发现其由自体和由同种异体的抗第三方CTL两者介导。此外，已证明这种由抗第三方CTL对B细胞恶性肿瘤的TCR独立性杀死经由如下被介导：通过ICAM1-LFA1结合的快速粘附、随后在CTL上的CD8与肿瘤细胞上的I类MHC之间的关键性相互作用时细胞凋亡的缓慢诱导。此外，已证明这类杀死独立于经典的CTL死亡分子：FASL、穿孔素、TNF和Trail [Lask A等, 同上]。额外的
技术介绍
包括WO/2010/049935。
技术实现思路
依据本专利技术的一些实施方案的一方面，提供了在有此需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括：(a) 将非同基因的细胞或组织移植物移植到所述受试者内；和(b) 给予所述受试者治疗有效量的分离的细胞群体，其包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导移植物抗宿主(GVHD)的抗第三方细胞，所述细胞是诱导耐受性的细胞(tolerance-inducing cell)并且在移植后能够归巢至淋巴结，并且进一步地，其中所述细胞是以下任一种：(i) 对所述受试者和所述移植物而言是非同基因的；或(ii) 对所述移植物而言是非同基因的和对所述受试者而言是同基因的，从而治疗所述受试者。依据本专利技术的一些实施方案的一方面，提供了分离的细胞群体作为用于在已移植非同基因的细胞或组织移植物的受试者中消除疾病的辅助治疗的用途，其中所述分离的细胞群体包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导移植物抗宿主(GVHD)的抗第三方细胞，所述细胞是诱导耐受性的细胞并且在移植后能够归巢至淋巴结，其中所述细胞是以下任一种：(i) 对所述受试者和所述移植物而言是非同基因的；或(ii) 对所述移植物而言是非同基因的和对所述受试者而言是同基因的。依据本专利技术的一些实施方案的一方面，提供了分离的细胞群体，其包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导GVHD的抗第三方细胞，所述细胞是诱导耐受性的细胞并且在移植后能够归巢至淋巴结，并且其中所述细胞是以下任一种：(i) 对宿主受试者和移植物而言都是非同基因的，其中所述受试者和所述移植物是非同基因的；或(ii) 对移植物而言是非同基因的和对宿主受试者而言是同基因的，其中所述受试者和所述移植物是非同基因的。依据本专利技术的一些实施方案的一方面，提供了在有此需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括：(a) 将未成熟造血细胞移植到所述受试者内；和(b) 给予所述受试者治疗有效量的分离的细胞群体，其包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导移植物抗宿主(GVHD)的抗第三方细胞，所述细胞是诱导耐受性的细胞并且在移植后能够归巢至淋巴结，其中当所述未成熟造血细胞对所述受试者而言是同基因的时，选择所述分离的细胞群体，其对所述受试者而言是同基因的或对所述受试者而言是非同基因的。依据本专利技术的一些实施方案的一方面，提供了在有此需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括：(a) 将未成熟造血细胞移植到所述受试者内；和(b) 给予所述受试者治疗有效量的分离的细胞群体，其包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导移植物抗宿主(GVHD)的抗第三方细胞，所述细胞是诱导耐受性的细胞并且在移植后能够归巢至淋巴结，其中当所述未成熟造血细胞对所述受试者而言是非同基因的时，选择所述分离的细胞群体，其对所述受试者而言是同基因的或者对所述受试者和所述未成熟造血细胞而言都是非同基因的。依据本专利技术的一些实施方案，所述非同基因的细胞或组织移植物衍生自选自HLA相同的供体和HLA不相同的供体的供体。依据本专利技术的一些实施方案，所述受试者和所述供体都是人。依据本专利技术的一些实施方案，所述受试者是人受试者。依据本专利技术的一些实施方案，所述细胞或组织移植物是非自体的和所述分离的细胞群体是自体的。依据本专利技术的一些实施方案，所述细胞或组织移植物和所述分离的细胞群体来自不同供体。依据本专利技术的一些实施方案，所述疾病包括恶性肿瘤。依据本专利技术的一些实施方案，所述恶性肿瘤包括B细胞恶性肿瘤。依据本专利技术的一些实施方案，所述恶性肿瘤包括白血病。依据本专利技术的一些实施方案，所述恶性肿瘤包括淋巴瘤。依据本专利技术的一些实施方案，所述移植物包括骨髓细胞。依据本专利技术的一些实施方案，所述骨髓细胞包括未成熟造血细胞。依据本专利技术的一些实施方案，所述未成熟造血细胞对所述受试者而言是非同本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导GVHD的抗第三方细胞的分离的细胞群体，所述中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型包含CD8+/CD62L+/CD45RO+标志且其中至少50%的所述分离的细胞群体具有所述标志，所述细胞是诱导耐受性的细胞并且在移植后能够归巢至淋巴结，且进一步地其中所述细胞通过包含下述的方法生成：(a) 在IL‑21存在时，在允许GVH反应性细胞消除的条件下，使外周血单核细胞(PBMC)与一种或多种第三方抗原接触；和(b) 在IL‑15存在下，在无抗原环境中，在允许包括所述中枢记忆性T‑淋巴细胞(Tcm)表型的细胞增殖的条件下，培养得自步骤(a)的所述细胞。

【技术特征摘要】
2010.09.08 US 61/3807161.包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导GVHD的抗第三方细胞的分离的细胞群体，所述中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型包含CD8+/CD62L+/CD45RO+标志且其中至少50%的所述分离的细胞群体具有所述标志，所述细胞是诱导耐受性的细胞并且在移植后能够归巢至淋巴结，且进一步地其中所述细胞通过包含下述的方法生成：(a) 在IL-21存在时，在允许GVH反应性细胞消除的条件下，使外周血单核细胞(PBMC)与一种或多种第三方抗原接触；和(b) 在IL-15存在下，在无抗原环境中，在允许包括所述中枢记忆性T-淋巴细胞(Tcm)表型的细胞增殖的条件下，培养得自步骤(a)的所述细胞。2.分离的细胞群体用于制备经鉴定用于在已移植非同基因的细胞或组织移植物的受试者中消除疾病的药物的用途，其中所述分离的细胞群体包括具有中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型的不诱导移植物抗宿主(GVHD)的抗第三方细胞，所述中枢记忆性T淋巴细胞(Tcm)表型包含CD8+/CD62L+/CD45RO+标志且其中至少50%的所述分离的细胞群体具有所述标志，所述细胞是诱导耐受性的细胞并且在移植后能够归巢至淋巴结，其中所述细胞是以下任一种：(i) 对所述受试者和所述移植物而言是非同基因的；或(ii) 对所述移植物而言是非同基因的和对所述受试者而言是同基因的。3.权利要求2的用途，其中所述非同基因的细胞或组织移植物衍生自选自HLA相同的供体和HLA不相同的供体的供体。4.权利要求3的用途，其中所述受试者和所述供体都是人。5.权利要求2的用途，其中所述受试者是人受试者。6.权利要求2的用途，其中所述细胞或组织移植物是非自体的和所述分离的细胞群体是自体的。7.权利要求2的用途，其中所述细胞或组织移植物和所述分离的细胞群体来自不同供体。8.权利要求2的用途，其中所述疾病包括恶性肿瘤。9.权利要求8的用途，其中所述恶性肿瘤包括B细胞恶性肿瘤。10.权利要求8或9的用途，其中所述恶性肿瘤包括白血病。11.权利要求8或9的用途，其中所述恶性肿瘤包括淋巴瘤。12.权利要求2的用途，其中所述移植物包括骨髓细胞。13.权利要求12的用途，其中所述骨髓细胞包括未成熟造血细胞。14.权利要求13的用途，其中当所述未成熟造血细胞对所述受试者而言是非同基因的时，所述分离的细胞群体对所述受试者而言是同基因的。15.权利要求14的用途，其中所述未成熟造血细胞是非自体的和所述分离的细胞群体是自体的。16.权利要求13的用途，其中当所述未成熟造血细胞对所述受试者而言是非同基因的时，所述分离的细胞群体对所述受试者和对所述移植物而言都是非同基因的。17.权利要求16的用途，其中所述未成熟造血细胞和所述分离的细胞群体来自不同供体。18.权利要求2的用途，进一步包括使用至少一种免疫抑制药。19.权利要求2的用途，进一步包括使用亚致死、致死...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y雷斯纳，A拉斯克，E奧普希尔，N奧格瓦，A科亨，R阿菲克，E巴查鲁斯蒂格，Y埃德斯泰恩，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL