八氢环戊二烯并[c]吡咯类选择性NR2B负性调节剂制造技术

公开了选择性地负性调节包含NR1/NR2B亚单位的NMDA受体的化合物，包括所述化合物的药物组合物、和使用所述化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请要求2013年9月26日提交的临时申请61/883,050的优先权。通过引用所述申请的全部公开内容都被并入本申请。
本公开涉及选择性地负性调节NR1/NR2B受体活性的化合物。
技术介绍
可以认为NMDA受体是人脑中的一种重要的信号传导机制。脑处理复杂的大量信息，从而使人因应变化，存储过去的信息并在当前的情况下分析这个信息，从而作出反应和计划未来。这些惊人地复杂的计算是通过对突触强度的连续调整以分子水平进行介导的，突触是神经细胞之间通讯的节点(估计在人脑中有大约60万亿个)。谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质，被用于80％的这些突触。NMDA受体是使用谷氨酸介导突触传递的三类受体之一。NMDA受体在调节突触强度(即，调节突触可塑性)方面起到关键作用。因此，NMDA受体是脑功能(特别是学习和记忆的认知功能)的分子核心。这些事实成为了用新药调节NMDA受体功能来治疗多种神经精神病学疾病和认知功能障碍的巨大的治疗应用的基础。NMDA受体功能的分子基础逐渐得到充分了解。NMDA受体由四个蛋白质亚单位组成，包括两个NR1亚单位和两个NR2亚单位。衍生自单基因的NR1亚单位在脑中普遍表达并且是所有NMDA受体所共有的。然而，四个不同的NR2亚单位(即，NR2A-D)衍生自不同的基因，所述不同的基因是在脑的不同区域中且由特定区域内的不同神经元群差别表达的。此外，个体神经元可以表达不止一种NR2亚单位且由这种神经元表达的个体NMDA受体可以包含两个相同的NR2亚单位(例如，2个NR2B亚单位)或两个不同的亚单位(一个NR2A亚单位和一个NR2B亚单位)。因此，选择性地调节一种NR2亚单位活性的药物可以对表达两种目标亚单位的受体或对仅表达一种目标亚单位的受体进行所述的选择性调节。因此，需要新的疗法应对与NR1/NR2B受体有关的疾病。专利技术概述在一个方面，描述了式I的化合物：及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：L1是被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C2-C4烷基：OH、D、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是任意碳至多连接有一个氧或氮；或L1选自-CO-C1-C2亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-、-C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C3亚烷基-、和价键，其中C1-C2亚烷基或C1-C3亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；每个R10和R10’独立地选自H；O-C1-C5烷基；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、-OP(O)(OH)2、OP(O)O2-2M2、-OC(O)烷基、-OC(O)O烷基、芳基、和杂芳基；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基；条件是，R10和R10’的任意碳至多连接有一个氧；M是单价金属阳离子；或者R10和R10’可以与它们所连接的氮合起来形成杂环；R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、-O-R10、-OP(O)(OH)2、OP(O)O2-2M2、-SH、-S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、-C1-C6卤代烷基、NH2、NHR10、-C1-C6羟基烷基、N(R10)(NR10’)、-NHS(O)2R10、-O-烷基芳基、-O-(CH2)n-C(O)-芳基、和NHCOR10；M是单价金属阳离子；或R1为环烷基；X选自H、卤素、OH、O-C1-C6烷基、O-支链烷基、C1-C5直链烷基和C1-C5支链烷基；Y和Y’独立地为H、F、或甲基；L2为-(CH2)n-或-(CHR11)n-、或价键；每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-C(O)-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；R2为C3-C8环烷基；C3-C8杂环基、苯基、萘基、杂芳基、或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、和CON(R10)(R10’)；和n为1、2、或3。在另一个方面中，描述了式II的化合物：及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中：L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C1-C5烷基：H、OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；或L1选自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-CONH-、-CON(R10)-、和价键；每个R10和R10’独立地选自H；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、OCO烷基、和OC(O)O烷基，其中M是单价金属阳离子；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基，条件是，任意碳至多连接有一个氧；或R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、O-R10、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、N(R10)(NR10’)、和NHCOR10，其中M是单价金属阳离子；或R1为环烷基；Y和Y’独立地为H、F或甲基；L2是价键、(CH2)n或(CHR11)n；每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；R2为苯基、萘基、杂芳基或双环杂芳基，其每个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NHR10、-S(O)2N(R10)(R10’)、-C(O)NH2、-C(O)NR10、和-C(O)N(R10)(R10’)；和n为1、2、或3。在另一个方面中，描述了式III的化合物：及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中：L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C1-C5烷基：H、OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；或L1选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-、和价键；每个R10和R10’独立地选自H；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基、和OC(O)O烷基，其中M是单价金属阳离子；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基，条件是，任意本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中：L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C2‑C4烷基：OH、D、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；或者L1选自‑CO‑C1‑C2亚烷基‑、‑S(O)2‑、‑S(O)2NH‑、‑C(O)NH‑、‑C(O)NR10‑、‑C1‑C3亚烷基‑C(O)‑C1‑C3亚烷基‑、和价键，其中C1‑C2亚烷基和C1‑C3亚烷基任选地被C1‑C4烷基取代；每个R10和R10’独立地选自H；O‑C1‑C5烷基；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1‑C6烷基：OH、O‑C1‑C5烷基、‑OP(O)(OH)2、OP(O)O2‑2M2、‑OC(O)烷基、‑OC(O)O烷基、芳基、和杂芳基；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O‑C1‑C5烷基；条件是，R10和R10’的任意碳至多连接有一个氧；M是单价金属阳离子；或者R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、‑O‑R10、‑OP(O)(OH)2、OP(O)O2‑2M2、‑SH、‑S‑R10、C1‑C5烷基、支链烷基、‑C1‑C6卤代烷基、NH2、NHR10、‑C1‑C6羟基烷基、N(R10)(NR10’)、‑NHS(O)2R10、‑O‑烷基芳基、‑O‑(CH2)n‑C(O)‑芳基、和NHCOR10；M为单价金属阳离子；或R1为环烷基；X选自H、卤素、OH、O‑C1‑C6烷基、O‑支链烷基、C1‑C5直链烷基和C1‑C5支链烷基；Y和Y’独立地为H、F、或甲基；L2为‑(CH2)n‑或‑(CHR11)n‑、或价键；每个R11独立地选自H、‑C1‑C5亚烷基‑、‑C(O)‑C1‑C5亚烷基‑、和‑亚烷基‑CO‑亚烷基‑；R2为C3‑C8环烷基；C3‑C8杂环基、苯基、萘基、杂芳基、或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1‑C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、和CON(R10)(R10’)；和n为1、2、或3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.26 US 61/883,0501.式I的化合物：或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中：L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C2-C4烷基：OH、D、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；或者L1选自-CO-C1-C2亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-、-C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C3亚烷基-、和价键，其中C1-C2亚烷基和C1-C3亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；每个R10和R10’独立地选自H；O-C1-C5烷基；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、-OP(O)(OH)2、OP(O)O2-2M2、-OC(O)烷基、-OC(O)O烷基、芳基、和杂芳基；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基；条件是，R10和R10’的任意碳至多连接有一个氧；M是单价金属阳离子；或者R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、-O-R10、-OP(O)(OH)2、OP(O)O2-2M2、-SH、-S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、-C1-C6卤代烷基、NH2、NHR10、-C1-C6羟基烷基、N(R10)(NR10’)、-NHS(O)2R10、-O-烷基芳基、-O-(CH2)n-C(O)-芳基、和NHCOR10；M为单价金属阳离子；或R1为环烷基；X选自H、卤素、OH、O-C1-C6烷基、O-支链烷基、C1-C5直链烷基和C1-C5支链烷基；Y和Y’独立地为H、F、或甲基；L2为-(CH2)n-或-(CHR11)n-、或价键；每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-C(O)-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；R2为C3-C8环烷基；C3-C8杂环基、苯基、萘基、杂芳基、或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、和CON(R10)(R10’)；和n为1、2、或3。2.权利要求1的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其各自被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。3.权利要求1或2的化合物，其中R1为被一个选自以下的取代基取代的芳基：OH、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。4.前述权利要求任一项的化合物，其中Y和Y’是氢。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中L2是价键。6.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为1。7.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为2。8.前述权利要求任一项的化合物，其中R2为任选地被一个或多个卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、CON(R10)(R10’)取代的苯基。9.前述权利要求任一项的化合物，其中R2为被一个或多个卤素取代的苯基。10.前述权利要求任一项的化合物，其中L1是被一个或多个选自以下的取代基取代的支链的C2-C4烷基：OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，L1的任意碳至多连接有一个氧或氮。11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中L1是被一个或多个选自以下的取代基取代的直链的C1-C5烷基：OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，L1的任意碳至多连接有一个氧或氮。12.式(Ia)的化合物：或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中：A、B、C和D独立地为N或CH；X为CH或C；Y为OH或O；R3为H或CH3；n为0、1、或2；R为H、OH或F；和R1为H或F。13.权利要求12的化合物，其中A、B、C和D都是CH。14.权利要求12或13的化合物，其中X和Y形成羰基。15.权利要求12或13的化合物，其中X为CH和Y为OH。16.权利要求12-15任一项的化合物，其中R3为H。17.权利要求12-16任一项的化合物，其中R为H。18.权利要求12-17任一项的化合物，其中R为OH。19.权利要求12-18任一项的化合物，其中n为0。20.权利要求12-18任一项的化合物，其中n为1。21.权利要求12-18任一项的化合物，其中n为2。22.权利要求12-21任一项的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·安德森，R·A·沃尔科曼，F·S·曼尼缇，
申请(专利权)人：吕克疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US