吲哚化合物制造技术

本发明专利技术提供作为MT1和/或MT2受体激动剂有用的化合物。本发明专利技术人们对MT1和/或MT2受体激动剂进行了研究，确认吲哚化合物具有作用，完成了本发明专利技术。即，本发明专利技术的下述式(I)的化合物或其盐具有MT1和/或MT2受体激动剂作用且中枢迁移性低，因此可作为外周性的MT1和/或MT2受体激动剂，用作尿失禁、特别是压力性尿失禁及混合型尿失禁的治疗剂和/或预防剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为药物组合物、例如尿失禁治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的吲哚化合物。
技术介绍
尿失禁是指有尿不自主地漏出、被他人看到而在社会上或卫生上成为问题的状态(Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,25,251-263(2000))。作为尿失禁的代表性例子，已知压力性尿失禁、急迫性尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁、充溢性尿失禁及压力性尿失禁和急迫性尿失禁混合存在的混合型尿失禁等。尿失禁的最普通的类型是压力性尿失禁，有报道称患有尿失禁的女性的50％是压力性尿失禁(International Urogynecology Journal,11(5),301-319(2000))。压力性尿失禁是指在咳嗽、打喷嚏、运动等腹压上升时，尽管膀胱没有收缩但尿仍会不自主地漏出的疾病。压力性尿失禁的原因大体可分为两种。一种是由于膀胱颈部、尿道高活动性、基于盆底肌松弛的膀胱颈部下垂而使腹压向尿道的传导变得不良，在腹压上升时仅膀胱内压上升从而使尿漏出。另一种是由于内因性括约肌障碍所导致的括约肌功能下降而使尿在腹压上升时漏出。就压力性尿失禁的发病而言，与年龄增长、生产所导致的盆底肌的脆弱化、尿道功能的下降有关的可能性高。特别是，妊娠、经阴道生产所导致的骨盆的外伤作为持续性压力性尿失禁发病的风险因素而已知，有报道称初次生产后5年内的压力性尿失禁患病率为约30％(Neurourology and Urodynamics,21(1),2-29(2002))。急迫性尿失禁是指因忽然产生的无法抑制的强烈尿意而在难以忍耐的自述症状(尿意迫切感)后尿立即不自主地漏出的疾病。混合型尿失禁是指多种尿失禁并发的状态，大多是急迫性尿失禁和压力性尿失禁并发。尿失禁给生活品质(QOL：Quality of Life)带来很大的影响。因患者在意该症状而其使活动范围受限，从而感到社会的孤立、孤独感。作为压力性尿失禁治疗药，报道有具有血清素、去甲肾上腺素再摄取抑制作用的度洛西汀(SNRI)(International Urogynecology Journal,14,367-372(2003))。虽然报道了度洛西汀在临床试验中对压力性尿失禁的有效性，但也报道了其具有恶心、失眠及晕眩等副作用(BJU International,94,31-37(2004))。在储尿时膀胱的伸展刺激所引起的自主神经的神经反射中，存在于尿道中的α1肾上腺素受体引起尿道收缩，由此发挥保持禁尿的作用。迄今为止，已报道多种具有α1肾上腺素受体激动剂作用的药剂具有强的尿道收缩作用，而且，在临床试验中也显示具有α1肾上腺素受体激动剂作用的药剂对压力性尿失禁有效(Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,25,251-263(2000)、International Urogynecology Journal,14,367-372(2003)、Urology,62(Sup 4A),31-38(2003)、及BJU International,93,162-170(2004))。但是，已知α1肾上腺素受体激动剂具有血压上升等心血管副作用(International Urogynecology Journal,14,367-372(2003)及BJU International,93,162-170(2004))。如上所述，作为对压力性尿失禁的药物治疗，认为在储尿时膀胱内压上升时为了维持禁尿而使尿道阻力上升是有效的，正在研究基于几个作用机制的药剂。但是，强烈期望开发出副作用更小的基于新的作用机制的压力性尿失禁治疗剂。另一方面，下式所示的褪黑素(Melatonin)是对生殖腺的功能、发育显示抑制效果的由松果体分泌的激素。褪黑素影响动物的生理节律，发挥使生殖功能与环境的光周期同步的作用。褪黑素的受体已知有MT1、MT2、MT3这3种亚型(Cell and Tissue Research,309,151-162(2002)及Journal of Biological Chemistry 275,31311-31317(2000))。MT1和MT2是与Gi及Gq偶联的G蛋白偶联型受体(GPCR)，但MT3是醌还原酶(QR2)，具有褪黑素结合位点。褪黑素对MT1和MT2受体的亲和性高，但对MT3受体的亲和性低(Journal of Biological Chemistry 275,31311-31317(2000))。而且，有大量报道指出，MT1和/或MT2受体激动剂对睡眠障碍、抑郁症等中枢神经系统疾病的治疗有用。关于代表性的MT1和/或MT2受体激动剂，报道了以下物质。下述式(A)所示的化合物具有MT1及MT2受体激动剂活性，可用于睡眠-觉醒节律紊乱、时差错乱、三班轮值等引起的健康状态的异常、季节性忧郁症、生殖和神经内分泌疾病、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、老化所伴随的各种障碍、脑循环障碍、头部外伤、脊髓损伤、压力、癫痫、痉挛、不安、抑郁症、帕金森病、高血压、青光眼、癌症、失眠症、糖尿病等的预防和治疗，而且具有免疫调节、改善智力(向知能)、精神稳定或排卵调整特性(专利文献1)。特别是，下式所示的雷美替胺(Ramelteon)作为以入眠障碍为特征的失眠症的治疗剂而已知(非专利文献1及2)。(式中的符号参照该公报)有记载指出：下述式(B)所示的化合物对褪黑素受体具有亲和性，对压力、睡眠障碍、不安、季节性情绪失调或重性抑郁症、心血管系统的病情、消化系统的病情、时差错乱所引起的失眠症和疲劳、感统失调症、惊恐发作、抑郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、正常或疾病性的年龄增长所伴随的各种障碍、偏头疼、记忆缺失、阿尔茨海默氏病的处置以及脑循环障碍有用，在性功能障碍的处置中有用，具有排卵抑制和免疫调节特性，进而在用于癌症的处置时也有用(专利文献2)。(式中，R1表示C1-6烷基等，R2及R3与和它们连接的氮原子一起形成5～8元杂环，该杂环不含另外的杂原子，n表示2～6的整数。)有记载指出：包括下述(C)及(D)的式子所示的化合物在内的几个化合物对MT1及MT2受体具有亲和性(非专利文献3)。有记载指出：包括下述(E)及(F)的式子所示的化合物在内的几个化合物对MT1及MT2受体具有亲和性(非专利文献4)。下述式(G)所示的化合物对MT1及MT2受体具有亲和性，在压力、睡眠障碍、不安、季节性情绪失调、心血管系统的病情、消化系统的病情、时差错乱所引起的失眠症和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、抑郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、疼痛、精神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或疾病性的年龄增长相关的各种障碍、偏头疼、记忆缺失、阿尔茨海默氏病及脑循环障碍的处置中有用，进而能用于性功能障碍的处置，具有排卵抑制特性和免疫调节特性，另外能够用于癌症的处置(专利文献3)。(式中，G1为-X'-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-，X表示CH2等，X'及X”分别为氧原子等，n、m相同或不同，为0～5的整数，Cy表示吲哚等，该吲哚的2位具有氢原子或低级烷基等取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐，式中，R1为H或者取代或未取代的C1‑6烷基，X为键、‑NH‑或‑N(C1‑6烷基)‑，R2为取代或未取代的C1‑6烷基，Y为键、‑CH2‑、‑NH‑或‑O‑，R3为取代或未取代的5～6元杂芳基，但在Y为键时，R3还可以为‑NR31‑CO‑O‑R32，R31为H或C1‑6烷基，R32为C1‑6烷基，R4为H、取代或未取代的C1‑6烷基或卤素，R5相同或不同，为H或者取代或未取代的C1‑6烷基，且R6相同或不同，为H或者取代或未取代的C1‑6烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.14 JP 2014-0045601.式(I)的化合物或其盐，式中，R1为H或者取代或未取代的C1-6烷基，X为键、-NH-或-N(C1-6烷基)-，R2为取代或未取代的C1-6烷基，Y为键、-CH2-、-NH-或-O-，R3为取代或未取代的5～6元杂芳基，但在Y为键时，R3还可以为-NR31-CO-O-R32，R31为H或C1-6烷基，R32为C1-6烷基，R4为H、取代或未取代的C1-6烷基或卤素，R5相同或不同，为H或者取代或未取代的C1-6烷基，且R6相同或不同，为H或者取代或未取代的C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为H或C1-6烷基，R2为被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基，Y为键或-O-，(i)在Y为-O-时，R3为具有1个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5～6元杂芳基，或(ii)在Y为键时，R3为具有2个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5元杂芳基，在此，上述(i)及(ii)所示的杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的1～3个取代基取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成，另外，在Y为键时，R3还可以为-NR31-CO-O-R32，R4为H或卤素，R5相同或不同，为H或C1-6烷基，且R6相同或不同，为H或C1-6烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为H或甲基，X为键、或-NH-，R2为被1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：松本俊一郎，清水乔史，斋藤智之，金山隆俊，田中宏明，森千春，横山和宏，松井滋生，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP