用于抑制SHP2活性的N-氮杂螺环烷取代的N-杂芳基化合物和组合物制造技术

本发明专利技术涉及能够抑制SHP2活性的式I化合物，其中p、q、Y1、Y2、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7和R8如发明专利技术内容中所定义。发明专利技术还提供用于制备本发明专利技术化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂和使用此类化合物和组合物控制与异常SHP2活性相关的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景专利
本专利技术涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本专利技术还提供用于制备本专利技术化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂和使用此类化合物和组合物控制与异常SHP2活性相关的疾病或病症的方法。专利技术背景Src同源-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能包括增殖、分化、细胞周期维护和迁移的由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2涉及通过Ras-丝裂原活化的蛋白激酶(JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径)的信号传导。SHP2具有两个N-末端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C-末端尾部。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。所述分子以通过涉及来自N-SH2和PTP结构域两者的残基的结合网络稳定的无活性、自我抑制构象存在。由例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的曝露，致使SHP2酶促活化。已在多种人类疾病中鉴定PTPN11基因和随后SHP2的突变，所述疾病例如努南(Noonan)综合征、豹(Leopard)综合征、青少年髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。因此，SHP2代表了用于开发治疗各种疾病的新疗法的具有高度吸引力的靶点。本专利技术的化合物满足抑制SHP2活性的小分子的需求。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供式I化合物:其中：p选自0和1；q选自0和1；Y1选自CH和N；Y2选自CR6和N；R1是–XR1a；其中R1a选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-9元杂芳基基团；其中所述R1a的芳基或杂芳基被1至5个独立地选自以下的R9基团取代：卤代、氨基、羟基、N3、C1-4烷基、二甲基-氨基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤代-取代的-C1-4烷基、氨基-取代的-C1-4烷基、-C(O)OR10和-NHC(O)R10；且X选自键、S(O)m、O、C(O)、COR11、CR10aR10b、NR11；其中m选自0、1和2；各R10a和R10b独立地选自卤代和C1-4烷基；且R11选自氢和C1-4烷基；R2a和R2b独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；R3a和R3b独立地选自卤代、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；R4a和R4b独立地选自氢、卤代、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；R5a和R5b独立地选自氢、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；其中选自R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b和R7的任何两个基团能够形成5至6元不饱和的或部分饱和的环；R6选自氢、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基-羰基、卤代-取代的C1-4烷基、卤代-取代的C1-4烷氧基、羟基-取代的C1-4烷基、氨基-取代的C1-4烷基、-S(O)1-2R6a、-C(S)R6a、-C(O)NR6aR6b、-C(NH)NR6aR6b和–NR6aC(O)R6b；其中R6a和R6b独立地选自氢和C1-4烷基；R7和R8与它们都相连的碳原子一起形成3至7元饱和或部分不饱和的环，该环可任选地含有1至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团；其中m选自0、1和2；其中所述由R7和R8形成的饱和的环可以是未取代的或被1-3个独立地选自以下的基团取代：氨基、羟基、甲氧基、卤代、甲基、甲基-氨基和异丁酰氧基。在第二个方面，本专利技术提供药物组合物，其包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、互变异构体、单独的异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐与一种或多种适合的赋形剂的混合物。在第三个方面，本专利技术提供治疗动物疾病的方法，其中SHP2活性的调控可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学情况，该方法包括对所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐。在第四个方面，本专利技术提供治疗动物疾病的方法，其中SHP2活性的调控可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学情况，该方法包括以与抗癌治疗剂同时或顺序组合的方式对所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体和异构体混合物或其药学上可接受的盐。在第五个方面，本专利技术提供式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药剂中的用途，所述疾病中SHP2活性促成疾病的病理学和/或症状学。在第六个方面，本专利技术提供用于制备式I化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其药学上可接受的盐的方法。定义除非另有指示，否则上下文中所用的通用术语优选具有本公开文本上下文中的如下含义，其中无论何处使用，更宽泛的术语可以彼此独立地被更具体的定义替代或保留，由此定义本专利技术更具体的实施方案：“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和支链或无支链烃基团。除非另外提供，否则烷基是指具有1－7个碳原子(C1-7烷基)或1－4个碳原子(C1-4烷基)的烃基团。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。取代的烷基是包含一个或多个如1、2或3个取代基的烷基，所述取代基选自卤素、羟基或烷氧基。卤代-取代的-烷基和卤代-取代的-烷氧基可以为直链或支链的且包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。“芳基”是指包含6－10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环组合(ring assembly)。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如上述对芳基所定义，其中环成员的一个或多个是杂原子。例如，C5-10杂芳基最少是如碳原子所示的5个成员，但这些碳原子可以被杂原子替代。因此，C5-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“环烷基”是指包含所示环原子数的饱和或部分不饱和单环、稠合双环或桥连多环组合。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，前提是所指的环碳的一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分替代，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，本申请中用于描述本专利技术化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉代、亚砜(sulfano)吗啉代、砜代(sulfono)吗啉代等。“卤素”(或卤代)优选表示氯或氟，但还可以是溴或碘。“SHP2”意指“Src同源-2磷酸酶”，并也称为SH-PTP2、SH本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物:其中:p选自0和1；q选自0和1；Y1选自CH和N；Y2选自CR6和N；R1是–XR1a；其中R1a选自C6‑10芳基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5‑9元杂芳基基团；其中所述R1a的芳基或杂芳基被1至5个独立地选自以下的R9基团取代：卤代、氨基、羟基、N3、C1‑4烷基、二甲基‑氨基、羟基‑取代的‑C1‑4烷基、卤代‑取代的‑C1‑4烷基、氨基‑取代的‑C1‑4烷基、‑C(O)OR10和‑NHC(O)R10；且X选自键、S(O)m、O、C(O)、COR11、CR10aR10b、NR11；其中m选自0、1和2；各R10a和R10b独立地选自卤代和C1‑4烷基；且R11选自氢和C1‑4烷基；R2a和R2b独立地选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、羟基、C3‑8环烷基和C1‑4烷基‑氨基；R3a和R3b独立地选自卤代、羰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、羟基、C3‑8环烷基和C1‑4烷基‑氨基；R4a和R4b独立地选自氢、卤代、羰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、羟基、C3‑8环烷基和C1‑4烷基‑氨基；R5a和R5b独立地选自氢、羰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、羟基、C3‑8环烷基和C1‑4烷基‑氨基；其中选自R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b和R7的任何两个基团可以形成5至6元不饱和的或部分饱和的环；R6选自氢、卤代、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基‑羰基、卤代‑取代的C1‑4烷基、卤代‑取代的C1‑4烷氧基、羟基‑取代的C1‑4烷基、氨基‑取代的C1‑4烷基、‑S(O)1‑2R6a、‑C(S)R6a、‑C(O)NR6aR6b、‑C(NH)NR6aR6b和–NR6aC(O)R6b；其中R6a和R6b独立地选自氢和C1‑4烷基；R7和R8与它们都相连的碳原子一起形成3至7元饱和或部分不饱和的环，该环可任选地含有1至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团；其中m选自0、1和2；其中所述由R7和R8形成的饱和的环可以是未取代的或被1‑3个独立地选自以下的基团取代：氨基、羟基、甲氧基、卤代、甲基、甲基‑氨基和异丁酰氧基；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.17 US 61/928,754;2014.05.09 US 61/991,1291.式I化合物:其中:p选自0和1；q选自0和1；Y1选自CH和N；Y2选自CR6和N；R1是–XR1a；其中R1a选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-9元杂芳基基团；其中所述R1a的芳基或杂芳基被1至5个独立地选自以下的R9基团取代：卤代、氨基、羟基、N3、C1-4烷基、二甲基-氨基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤代-取代的-C1-4烷基、氨基-取代的-C1-4烷基、-C(O)OR10和-NHC(O)R10；且X选自键、S(O)m、O、C(O)、COR11、CR10aR10b、NR11；其中m选自0、1和2；各R10a和R10b独立地选自卤代和C1-4烷基；且R11选自氢和C1-4烷基；R2a和R2b独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；R3a和R3b独立地选自卤代、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；R4a和R4b独立地选自氢、卤代、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；R5a和R5b独立地选自氢、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；其中选自R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b和R7的任何两个基团可以形成5至6元不饱和的或部分饱和的环；R6选自氢、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基-羰基、卤代-取代的C1-4烷基、卤代-取代的C1-4烷氧基、羟基-取代的C1-4烷基、氨基-取代的C1-4烷基、-S(O)1-2R6a、-C(S)R6a、-C(O)NR6aR6b、-C(NH)NR6aR6b和–NR6aC(O)R6b；其中R6a和R6b独立地选自氢和C1-4烷基；R7和R8与它们都相连的碳原子一起形成3至7元饱和或部分不饱和的环，该环可任选地含有1至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团；其中m选自0、1和2；其中所述由R7和R8形成的饱和的环可以是未取代的或被1-3个独立地选自以下的基团取代：氨基、羟基、甲氧基、卤代、甲基、甲基-氨基和异丁酰氧基；或其药学上可接受的盐。2.式Ia的权利要求1的化合物：其中:n选自1、2、3和4；p选自0和1；q选自0和1；Y1选自CH和N；Y2选自CR6和N；各Y4独立地选自N、C(O)和CR9；其中仅一个Y4是C(O)；R6选自氢、卤代、甲基和氨基-羰基；R7和R8与它们都相连的碳原子一起形成3至7元饱和或部分不饱和的环，该环可任选地含有选自N、O和S(O)m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述由R7和R8形成的饱和的环可以是未取代的或被1-3个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤代、羟基、氨基-甲基和甲基-氨基；R9选自卤代、氨基、羟基、N3、二甲基-氨基、C1-4烷基、卤代-取代的-C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OR10和-NHC(O)R10；R10选自氢、苯基和萘基；其中所述R10的苯基未被取代或被甲氧基取代；或其药学上可接受的盐。3.权利要求2的化合物，其中R7和R8与它们都相连的碳原子一起形成5元饱和的或部分不饱和的环，该环可任选包含1-2个独立地选自N、O、C(O)和S(O)m的杂原子或基团；其中m选自0、1和2；其中所述由R7和R8形成的饱和的环被1-3个独立地选自以下的基团取代：氨基、羟基、甲氧基、卤代、甲基、甲基-氨基和异丁酰氧基；或其药学上可接受的盐。4.选自以下的权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐:5.权利要求2的化合物，其中R7和R8与它们都相连的碳原子一起形成6元饱和的或部分不饱和的环，该环可任选包含选自N、O和S(O)m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述由R7和R8形成的饱和的环被氨基取代；或其药学上可接受的盐。6.选自以下的权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐:7.权利要求2的化合物，其中R7和R8与它们都相连的碳原子一起形成4元饱和的或部分不饱和的环，该环可任选包含选自N、O和S(O)m的杂原子；其中m选自0、1和2；其中所述由R7和R8形成的饱和的环被选自以下的基团取代：氨基、氨基-甲基和甲基-氨基；或其药学上可接受的盐。8.选自以下的权利要求7的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·H·陈，陈卓亮，M·多尔，J·G·弗塔内，R·卡尔基，加藤充典，M·J·拉马尔切，L·B·佩雷斯，T·D·史密斯，S·威廉姆斯，J·W·吉拉尔德斯，B·托雷，M·森齐克，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH