一种1H‑1,2,4‑三氮唑的合成工艺制造技术

技术编号:13622920 阅读:177 留言:0更新日期:2016-09-01 12:27
本发明专利技术公开了一种1H‑1,2,4‑三氮唑的合成工艺,其合成步骤如下:(1)向高压反应釜中依次加入甲酸酯、水合肼和铵盐,在密封搅拌状态下,将反应釜加压并缓慢升温至反应温度,反应结束后,缓慢降低反应温度并利用余热蒸出副产物甲醇,得到白色乳状物。(2)将所述白色乳状物转移至反应釜中,加入乙醇,加热回流反应得到混合液,将混合液经滤筒热过滤至结晶釜,滤液在结晶釜中冷却至室温,析出白色晶体,离心分离后,经热风烘箱干燥即可得到1H‑1,2,4‑三氮唑。本发明专利技术通过甲酸酯和铵盐在高温高压条件下分解的氨直接氨解得到甲酰胺与水合肼反应,有效的提高了整个化学反应速度,降低了反应温度,提高了产品收率,整体合成工艺简单,能耗低,三废排放少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域,尤其涉及一种1H-1,2,4-三氮唑的合成工艺。
技术介绍
1,2,4-三氮唑纯品为白色晶体,工业品为粉红色或褐色固体,熔点为119℃-121℃,分解温度在220℃以上,易溶于水,微溶于乙酸乙酯、丙酮,不溶于氯仿、苯。自从1885年J.A.Bladin首次合成1,2,4-三氮唑以来,含1,2,4-三氮唑的杂环化合物发展异常迅速。全世界的化学研究者合成了大量含1,2,4-三氮唑的化合物,并发现此类物质含有各种各样的生理活性,因此在经历的百年的发展之后,1,2,4-三氮唑依然受到全世界药物合成、有机合成、含唑材料等方面的专家的重视。20世纪60年代,荷兰的N.V-Pnlipn Dnphan公司合成了第一个1,2,4-三氮唑类杀菌剂威菌灵,这是人类最早使用的三氮唑类农药。1973年拜耳公司推出了第一个具有手性碳的商品化杀菌剂三唑酮。20世纪八十年代上市的产品有:1980年上市的粉唑醇、苯醚甲环唑;1984年生产的四氟醚唑;1986年上市的已唑醇、环丙唑醇;1988年上市的烯唑醇等。20世纪90年代,1991年上市的腈菌唑:1992年上市的糠菌唑、灭菌唑;1993年的氟硅唑和戊唑醇;1994年上市的种菌唑、氟硅唑、亚胺唑等。二十一世纪,2002年上市的氟硅唑等。随着科技的发展,研究人员深入研究发现,有些三氮唑类化合物不仅具有杀菌活性,还有杀虫、杀螨、除草、植物生长调节作用。过去十几年里,三氮唑类的各种医药产品也被研发出来,用于医药的各个领域,例如抗真菌菌药物领域、抗肿瘤药物领域、抗病毒药物领域、抗精神作用药物领域,除此之外在抗高血压、避孕、抗过敏、催眠、抗支气管扩张等方面也不断有三唑类医药产品被研发出来。其中最典型的几种产品是治疗偏头痛的苯甲酸利扎曲坦;用于治疗晚期乳腺癌的来曲唑;治疗真菌病的伏立康唑;核苷酸类抗病毒药病毒唑等。目前,文献报道的合成1,2,4-三氮唑合成的主要工艺路线有以下几种:(1)3-氨基-1,2,4-三氮唑重氮脱氨法。工艺合成路线如下所示,相关文献包括:Hydrogen cyanide chemistry.6.Cyanogen condensation with cyanide,Wiley,D.W.et al.,Journal of Organic Chemistry,1976;The 1-(or 4-)[2-dialkylaminoethyl]-1,2,4-triazoles.Preparation and pharmacodynamics results,Henichart,Jean P.et al.,Chimica Therapeutica,1973.1,2,4-Triazole,Ainsworth,C.Organic Syntheses,1960.这一方法先利用水合肼与单氰胺反应获得的氨基胍,再 与甲酸反应得到3-氨基-1,2,4-三氮唑,然后通过重氮化脱氨得到1H-1,2,4-三氮唑。这一方法整体反应条件温和,收率高。但反应步骤繁琐,总体成本相对较高。(2)1,3,5-三嗪和肼盐混合在无水乙醇中回流得到1,2,4-三氮唑,合成工艺路线如下所示,(相关文献包括Triazines.XVI.A new synthesis for 1,2,4-triazoles.Grundmann,Christoph and Ratz,Rudi.Journal of Organic Chemistry,1956.)这一方法由于原料成本较高,不适合大规模工业生产。(3)水合肼甲酰胺法。工艺合成路线如下所示,(相关文献包括:1,2,4-Triazole,Beer,Hans.欧洲专利,44438,1982;Direct preparation for 1,2,4-triazole from hydrazine and formamide.Petree,Harris E.et al.美国专利U.S4267347,1981)该方法在170-180℃的甲酰胺中滴加水合肼,边滴加边加热脱水得到1,2,4-三氮唑。这是国内1,2,4-三氮唑生产主要采取的工艺,但由于甲酰胺在反应过程中难以反应完全,回收和分离困难。(4)甲酸、水合肼、氨气法。工艺合成路线如下所示,相关文献包括:Process for preparation of 1,2,4-triazole with minimum formation of 4-amino-1,2,4-triazole.Bhanuchandra,Shah Dipakkumar.,印度专利,2009MU01331,,2010;1氢-1,2,4-三氮唑的制备,郭庆铭等,中国专利,CN 86100562A;颗粒状1,2,4-三氮唑钠盐的制备,高建勋等人,中国专利,CN 102212038A,该方法是将甲酸在130℃下通入氨气,升温到155℃后加入水合肼,最终也可以获得1,2,4-三氮唑。这一工艺原料简单,但甲酸对设备腐蚀性较大,后期在155摄氏度条件下脱水能耗高。HCOOH+NH3→HCOONH4(5)双酰肼、氨气法。工艺合成路线如下所示,相关文献包括:Nuclear substitutedβ-Aminoethyl-1,2,4trazoles,Ainsworth,et al.J.Am.Chem.Soc.1955,该方法利用双酰肼和液氨在水热釜中200摄氏度高压反应24小时,获得三氮唑。收率通常为70%-80%。这一工艺避免了甲酸对设备的腐蚀以及脱水过程中的高能耗缺点,但反应温度高且压力大,对设备要求较高。难以大规模工业生产。(6)甲乙酮连氮甲酰胺法。工艺合成路线如下所示,相关文献包括:Method of producing1,2,4-triazole by the cyclocondensation reaction of formamide with ketazines in the presence of water with distillative removal of the ketone byproduct.Nagata,Nobuhiro et al.美国专利,U.S.6002015,1999;Triazole catalysts and methods of making and using the same.Elgammal,Ramez A.and Foister,Shane.PCT专利,2011035064,2011,该方法将甲乙酮连氮和水一起滴加入170摄氏度左右的甲酰胺中,副产品甲乙酮回收,可以获得高产率的三氮唑。甲乙酮连氮是水合肼生产的中间产品,回收的甲乙酮是合成甲乙酮连氮的中间原料,所以整体工艺能耗较低,但该方法工艺复杂,设备要求较高。从三氮唑合成的机理上讲,是甲酰胺先与水合肼反应生成甲酰肼和氨,甲酰肼再与甲酰胺发生亲核加成及分子间脱水合环得到三氮唑。其反应温度和脱水的速度在整个反应过程的关键条件,因此现有工艺整体上相对能耗较高,也正因如此,1H-1,2,4-三氮唑合成的工艺仍需进一步的优化和改进。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足,提供一种投料简便,副反应少,生产成本低,能够实现工业化生产的1H-1,2,4本文档来自技高网
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一种<a href="http://www.xjishu.com/zhuanli/27/CN105906575.html" title="一种1H‑1,2,4‑三氮唑的合成工艺原文来自X技术">1H‑1,2,4‑三氮唑的合成工艺</a>

【技术保护点】
一种1H‑1,2,4‑三氮唑的合成工艺,其特征在于,合成步骤如下:(1)向高压反应釜中依次加入甲酸酯、水合肼和铵盐,在密封搅拌状态下,将反应釜加压并缓慢升温至反应温度,反应结束后,缓慢降低反应温度并利用余热蒸出副产物甲醇,得到白色乳状物;(2)将所述白色乳状物转移至反应釜中,加入乙醇,加热回流反应得到混合液,将混合液经滤筒热过滤至结晶釜,滤液在结晶釜中冷却至室温,析出白色晶体,离心分离后,经热风烘箱干燥即可得到1H‑1,2,4‑三氮唑。

【技术特征摘要】
1.一种1H-1,2,4-三氮唑的合成工艺,其特征在于,合成步骤如下:(1)向高压反应釜中依次加入甲酸酯、水合肼和铵盐,在密封搅拌状态下,将反应釜加压并缓慢升温至反应温度,反应结束后,缓慢降低反应温度并利用余热蒸出副产物甲醇,得到白色乳状物;(2)将所述白色乳状物转移至反应釜中,加入乙醇,加热回流反应得到混合液,将混合液经滤筒热过滤至结晶釜,滤液在结晶釜中冷却至室温,析出白色晶体,离心分离后,经热风烘箱干燥即可得到1H-1,2,4-三氮唑。2.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述步骤(1)中水合肼的浓度为85%。3.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述步骤(1)中的铵盐为氯化铵、硫酸氨或碳酸氢铵;优选的,所述铵盐为氯化铵。4.如权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,所述步骤(1)中的甲酸酯为甲酸甲酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员:田永富陈红余孙风程王科
申请(专利权)人:宁夏思科达生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:宁夏;64

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