本发明专利技术涉及能够调整酪氨酸激酶信号转导以便调节、调整和/或抑制异常细胞增生的有机分子。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求于2013年12月12日提交的第61/915,172号美国临时专利申请的优先权及权益，上述申请的公开内容据此以全文引用的方式并入。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及能够调整、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的新颖化合物。本专利技术还涉及调节、调整或抑制无论是受体还是非受体类的酪氨酸激酶的方法，用于预防和/或治疗与不受调节的酪氨酸激酶信号转导有关的病症，包括细胞生长、代谢性和血管增生性病症。2.相关技术的描述蛋白酪氨酸激酶(PTK)包括大量不同类别的具有酶活性的蛋白质。PTK在控制细胞生长和分化中发挥重要作用。例如，受体酪氨酸激酶介导的信号转导是通过与特定生长因子(配体)的细胞外相互作用、接着是受体二聚化、内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬态刺激和磷酸化引发的。从而为细胞内信号转导分子产生结合位点并导致与一系列细胞质信号传导分子形成促进适当的细胞应答(例如，细胞分裂、代谢平衡和对细胞外微环境应答)的复合物。关于受体酪氨酸激酶，也已经显示酪氨酸磷酸化位点起到信号传导分子的SH2(src同源)结构域的高亲和力结合位点的作用。已经确认了与受体酪氨酸激酶(RTK)缔合的若干细胞内底物蛋白。它们可被分成两个主要组：(1)具有催化结构域的底物；和(2)缺乏这种结构域但充当衔接子并与催化活性分子缔合的底物。受体或蛋白质与它们的底物的SH2结构域之间的相互作用的特异性是由直接地围绕磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基决定的。SH2结构域与围绕特定受体上的磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲和力的差异与观察到的它们的底物磷酸化概况的差异一致。这些观察表明，每种受体酪氨酸激酶的功能不仅由其表达的模式和配体可用性决定，而且还由通过特定受体激活的下游信号转导途径的阵列决定。因此，磷酸化提供重要的调节步骤，其决定由特定的生长因子受体以及分化因子受体招募的信号传导途径的选择性。已显示PTK中的异常表达或突变导致不受控制的细胞增生(例如恶性肿瘤生长)或导致关键发育过程中的缺陷。因此，生物医学界已花费了大量的资源来探索PTK家族成员的特定生物学作用、它们在分化过程中的功能、它们在肿瘤发生及在其它疾病中的参与、经配体刺激激活的其信号转导途径所依据的生化机制以及新药的开发。酪氨酸激酶可以是受体型(具有细胞外跨膜和细胞内结构域)或非受体型(全细胞内)的。受体型酪氨酸激酶(RTK)包括具有不同生物活性的跨膜受体大家族。RTK的内在功能经配体结合激活，其导致受体和多种细胞底物的磷酸化，并随后导致各种细胞应答。非受体酪氨酸激酶代表缺乏细胞外和跨膜序列的细胞酶的集合。以引用的方式并入本文的Cowan-Jacob Cell Mol.Life Sci.,1996,63,2608-2625中提供了对受体和非受体酪氨酸激酶的更详细的讨论。有许多其中已发现RTK激酶参与导致病理状况的细胞信号传导途径的例子，所述病理状况包括渗出性与年龄有关的黄斑变性(Ni等人，Opthalmologica 2009 223 401-410；Chappelow等人，Drugs 200868 1029-1036)、糖尿病性视网膜病变(Zhang等人，Int.J.Biochem.Cell Biol.2009 41 2368-2371)、癌症(Aora等人，J.Path.Exp.Ther.2006,315,971)、银屑病(Heidenreich等人，Drug News Perspective 2008 21 97-105)和红斑痤疮(Smith,J.R.、V.B.Lanier等人，Br J Ophthalmol2007,91(2):226-229)。在诸如渗出性与年龄有关的黄斑变性和糖尿病性视网膜病变的眼科疾病中，VEGF受体的异常激活可导致不正常的血管生长。由包括和EYLEATM在内的多种抗VEGF靶向剂的临床成功显而易见VEGFR信号传导在渗出性与年龄有关的黄斑变性疾病过程中的重要性(Barakat等人，Expert Opin.Investig.Drugs 2009,18,637)。最近已经提出多个RTK信号传导途径的抑制可提供比靶向单个RTK信号传导途径大的治疗效果。例如在诸如渗出性与年龄有关的黄斑变性和糖尿病性视网膜病变的新生血管性眼部病症中，VEGFR和PDGFRβ两者的抑制可通过使疾病中存在的现有新生血管性血管退化而提供更大的治疗效果(Adamis等人，Am.J.Pathol.2006168 2036-2053)。在癌症中，已经提出多个RTK信号传导途径的抑制具有比抑制单个RTK途径更大的效果(DePinho等人，Science 2007318 287-290；Bergers等人，J.Clin Invest.2003 111 1287-1295)。WO 2013/062843 A1提到作为酪氨酸激酶抑制剂的吡啶-亚砜亚胺。WO 2008/061236 A2提到作为激酶抑制剂的亚砜亚胺-烟碱衍生物以及它们的制备、药物组合物和在增生性疾病治疗中的用途。因此期望的是确认通过调整受体和非受体酪氨酸激酶的活性来特异性地抑制信号转导以调节和调整不正常或不适当的细胞增生的有效小分子化合物，并且这是本专利技术的一个目的。上述参考文献据此以全文引用的方式并入，其目的是为了公开其制备的起始材料及方法、用以确定请求保护的化合物调整、调节和/或抑制细胞增生的能力的筛选和测定、可用所述化合物、制剂治疗的适应症和施用的途径、有效剂量等等。
技术实现思路
本专利技术涉及能够通过阻断VEGF和/或PDGF受体来调整、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的有机分子。这类化合物适用于治疗与不受调节的酪氨酸激酶信号转导有关的疾病，包括血管增生性病症，如糖尿病性视网膜病变、与年龄有关的黄斑变性和早产儿视网膜病变。在一个说明性实施方案中，本专利技术的化合物具有以下通式I：其中Z是其中X不存在或X选自O、NH和CH2；R选自氢、氨基和低级烷基：R1选自氢、卤素、低级烷基、CF3，R2选自氢、氨基和低级烷基，R3和R4独立地选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成任选用一个或多个R5取代的杂环，且其中当R3和R4中的一个选自(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aC(O)N(R7)和(CR5R6)aN(R7)2时，则另一个不能是芳基，或；R3和R4可与硫原子合起来形成任选被一个或多个R9取代的4至7元碳环或含有一个或多个杂原子的杂环。R5选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH和CH2CH2OCH2CH2OH；R6选自氢、C1至C8烷基、羟基和氟；R7选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH；R9选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z是其中X不存在或X选自O、NH和CH2；R选自氢、氨基和低级烷基，R1选自氢、卤素、低级烷基、CF3、烷氧基、OCF3、CN和N(R5)2R2选自氢、氨基和低级烷基，R3和R4独立地选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成任选用一个或多个R5取代的3至7元杂环，且其中当R3和R4中的一个选自(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aC(O)N(R7)和(CR5R6)aN(R7)2时，则另一个不能是芳基，或；R3和R4可与硫原子合起来形成任选被一个或多个R9取代的含有一个或多个杂原子的4至7元杂环。R5选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH和CH2CH2OCH2CH2OH；R6选自氢、C1至C8烷基、羟基和氟；R7选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH；R9选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成含有一个或多个杂原子的3至7元杂环；Ar1和Ar2独立地选自其中R8选自氢、烷基、氨基、羟基、烷氧基、卤素和CF3，且a是0或1至4的整数。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.12 US 61/915,1721.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z是其中X不存在或X选自O、NH和CH2；R选自氢、氨基和低级烷基，R1选自氢、卤素、低级烷基、CF3、烷氧基、OCF3、CN和N(R5)2R2选自氢、氨基和低级烷基，R3和R4独立地选自氢、C1至C8烷基、(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)R7、(CR5R6)aC(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R5)C(O)OR7、(CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2、(CR5R6)aN(R7)2，其中N(R7)2可合起来形成任选用一个或多个R5取代的3至7元杂环，且其中当R3和R4中的一个选自(CR5R6)aC(O)OR7、(CR5R6)aOR7、(CR5R6)aC(O)N(R7)和(CR5R6)aN(R7)2时，则另一个不能是芳基，或；R3和R4可与硫原子合起来形成任选被一个或多个R9取代的含有一个或多个杂原子的4至7元杂环。R5选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH和CH2CH2OCH2CH2OH；R6选自氢、C1至C8烷基、羟基和氟；R7选自氢、C1至C8烷基、氟、羟基、羟甲基、COCH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2O...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·博罗，S·王，T·马隆，J·沃斯特，J·沈，M·罗宾逊，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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