一种缬沙坦的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种缬沙坦的精制方法，该方法包括以下步骤：将异构体含量0.1～1.0％的缬沙坦溶于二氯甲烷‑乙酸乙酯溶剂体系或二氯甲烷溶剂体系中，升温至回流使缬沙坦全部溶解，再缓慢降温、析晶、过滤、烘干，得到高纯度的缬沙坦精品。本发明专利技术提供精制方法与传统精制法相比，不仅能够将缬沙坦的异构体含量由0.1～1.0％降低至N.D，所得缬沙坦色谱纯度高于99.9％，且所有溶剂残留在较短时间内即可烘干至检测限以下，其放大过程稳定，工艺可重复性强，操作简单，成本低等，非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学
，涉及一种适合缬沙坦工业化放大生产的精制方法。
技术介绍
缬沙坦(化学名：N-(1-戊酰基)-N-[[2‘-(1H-四氮唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-L-缬氨酸)，由诺华公司(Novatis)开发，1996年7月1日首先在德国获准上市，是第二个获准用于临床治疗高血压的非肽类血管紧张素II(A-TII)Ⅰ型受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。缬沙坦结构具有手性中心，在精制纯化过程，缬沙坦在溶剂中加热溶清条件下，其手型中心容易消旋化，生成D型缬沙坦异构体(EP药典杂质A)，导致精制品缬沙坦光学纯度有所降低。目前关于去除D型缬沙坦异构体，现有专利报道大多采用单纯酯溶剂或混合性醇酯溶剂对缬沙坦进行反复精制，使用该类精制方法缺点是，经生产放大后，缬沙坦随精制溶清及烘干过程时间延长，其D型缬沙坦异构体不断增大，对去除D型缬沙坦异构体十分不利，且烘干时间长，残留溶剂较高，不适合高标准缬沙坦的工业化生产。专利CN201319407962介绍了一种去除D型缬沙坦异构体的精制方法，采用醇溶剂-酯溶剂体系对缬沙坦进行精制，申请人对该专利进行实验重复，实验结果并不理想，D型异构体在溶清和烘干过程不可避免的产生增大现象，放大后，D型异构体增大现象尤为明显，精制数次后，D型异构体仅能控制在0.1％以上，无法达到异构体几乎检测不出的高标准要求。因此，急待研发一种缬沙坦精制工艺，有效解决缬沙坦精制生产放大过程中的异构体升高及烘干效率低下的问题，同时满足日趋严格的高标准缬沙坦的市场需求。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供一种产品纯度高、重复性好、适合工业化放大生产的缬沙坦精制方法，得到高纯度的缬沙坦(式I)。本专利技术提供的技术方案如下：将D型缬沙坦异构体含量0.1～1.0％的缬沙坦溶于二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂体系或二氯甲烷溶剂体系中，升温至回流使缬沙坦成品全部溶解，再缓慢降温、析晶、过滤、烘干，得到高纯度的缬沙坦。所用搅拌设备选用本领域具有搅拌效果的缬沙坦结晶釜即可。为进一步提高缬沙坦质量，同时提高收率，作为优选的方案，其中：所述二氯甲烷溶剂用量为：二氯甲烷与缬沙坦质量比为18～40:1，进一步优选为质量比22～28:1。所述乙酸乙酯溶剂用量为：乙酸乙酯与缬沙坦质量比为0～5:1，进一步优选为质量比0.5：1。所述溶解缬沙坦的温度为39～44℃，进一步优选为40℃。所述缬沙坦析晶最终温度为-10～30℃，进一步优选为0～10℃。所述烘干可选择常用的烘干方式进行烘干，进一步优选为真空减压干燥方式。所述烘干初始温度为不高于50℃，进一步优选为35℃减压烘干。本专利技术所得的缬沙坦质量远高于中国药典的标准，使用本专利技术工艺，缬沙坦在溶解及烘干过程中的工艺温度较低，最大限度的避免工艺过程中D型异构体的转化，使烘干后所得产品中D型缬沙坦异构体为N.D，且所有溶剂残留几乎检测不出来，所得缬沙坦HPLC纯度大于99.9％，单杂可控制0.05％以下，精制收率达到80％左右。具体实施方式以下实施例为对本专利技术进一步说明，不应将其视为对本专利技术的限制。实施例中所用的缬沙坦参考专利CN101270096实施例1制备得到的，所得缬沙坦中D型缬沙坦含量0.1～1.0％，色谱纯度99.1％，单杂0.08％，乙酸乙酯溶残≤3500ppm，其余指标符合EP药典标准。实施例1：向1000L反应釜中抽入800kg二氯甲烷、120kg乙酸乙酯，将40kg缬沙坦(D型缬沙坦异构体含量：0.7％)投入反应釜中，升温至41℃回流，待其完全溶清后，压滤至缬沙坦结晶专用釜，搅拌，缓慢降温至10～20℃，甩滤离心，40℃减压干燥30小时，得缬沙坦31.7kg，精制收率79.3％，色谱纯度99.97％，D型缬沙坦异构体N.D，二氯甲烷溶剂残留≤LOQ(LOQ标准≤20ppm)，乙酸乙酯溶剂残留≤200ppm。实施例2：向1000L反应釜中抽入1000kg二氯甲烷，将40kg缬沙坦(D型缬沙坦异构体含量：0.5％)投入反应釜中，升温至40℃回流，待其完全溶清后，压滤至缬沙坦结晶专用釜，搅拌，缓慢降温至0～5℃，甩滤离心，40℃减压干燥20小时，得缬沙坦32.6kg，精制收率81.5％，色谱纯度99.98％，D型缬沙坦异构体N.D，二氯甲烷溶剂残留≤LOQ(LOQ标准≤20ppm)，乙酸乙酯溶剂残留≤LOQ(LOQ标准≤20ppm)。实施例3：向1000L反应釜中抽入1400kg二氯甲烷、20kg乙酸乙酯，将40kg缬沙坦(D型缬沙坦异构体含量：0.4％)投入反应釜中，升温至42℃回流，待其完全溶清后，压滤至缬沙坦结晶专用釜，搅拌，缓慢降温至-5～0℃，甩滤离心，40℃减压干燥25小时，得缬沙坦33.3kg，精制收率83.2％，色谱纯度99.98％，D型缬沙坦异构体N.D，二氯甲烷溶剂残留≤LOQ(LOQ标准≤20ppm)，乙酸乙酯溶剂残留≤200ppm。本专利技术有关物质(色谱纯度)和D型缬沙坦异构体检测方法均为现有技术。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缬沙坦的精制方法，其特征在于该方法为将异构体含量0.1～1.0％的缬沙坦溶于二氯甲烷‑乙酸乙酯溶剂体系或二氯甲烷溶剂体系中，升温回流使缬沙坦成品全部溶解，再缓慢降温析晶、过滤、烘干，得到高纯度的缬沙坦精品。

【技术特征摘要】
1.一种缬沙坦的精制方法，其特征在于该方法为将异构体含量0.1～1.0％的缬沙坦溶于二氯甲烷-乙酸乙酯溶剂体系或二氯甲烷溶剂体系中，升温回流使缬沙坦成品全部溶解，再缓慢降温析晶、过滤、烘干，得到高纯度的缬沙坦精品。2.根据权利要求1所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述二氯甲烷用量与缬沙坦用量的质量比为18～40:1。3.根据权利要求2所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述二氯甲烷用量与缬沙坦用量的质量比为22～28:1。4.根据权利要求1所述缬沙坦的精制方法，其特征在于所述乙酸乙酯用量与缬沙坦用量的质量比...

【专利技术属性】
技术研发人员：周燕宝，高雨，张文灵，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33