舒尼替尼的盐、晶型及其制备方法技术

舒尼替尼的盐、晶型及其制备方法说明书摘要本发明专利技术涉及舒尼替尼的盐、盐的结晶形式及其制备方法，具有如下式(II)结构所示：其中HA为酸，选自丙三羧酸、1,5-戊二酸、2-羟基乙基磺酸、4-羟基苯甲酸、4-氯苯磺酸和2,5-二羟基苯甲酸。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及舒尼替尼的新盐。
技术介绍
舒尼替尼（Sunitinib），化学名为N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，其结构如式（I）所示：舒尼替尼（商品名为索坦）由辉瑞公司（Pfizer）研制开发，是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。辉瑞在专利WO01/60814中报道了相关的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐和琥珀酸盐等。专利WO03/016305报道了舒尼替尼其他的盐，包括L-苹果酸、氢溴酸、马来酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸、磷酸、对甲苯磺酸等。本专利技术在相关文献的基础上，筛选了多种不同的酸，得到了舒尼替尼新盐，为改善药物的物理化学性质和设计新的药物配方提供了更多的选择。
技术实现思路
本专利技术筛选出的舒尼替尼新盐，具有式(II)结构：其中，HA为酸，选自丙三羧酸、1,5-戊二酸、2-羟基乙基磺酸、4-羟基苯甲酸、4-氯苯磺酸、2,5-二羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸。进一步的，所述的舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1）结构如式（IIa）：所述的舒尼替尼1,5-戊二酸盐（1:1）结构如式（IIb）：所述的舒尼替尼羟乙基磺酸盐（1:1）结构如式（IIc）：所述的舒尼替尼4-羟基苯甲酸盐（1:1）结构如式（IId）：所述的舒尼替尼4-氯苯磺酸盐（1:1）结构如式（IIe）：所述的舒尼替尼2,5-二羟基苯甲酸盐（1:1）结构如式（IIf）：本专利技术还公开了上述新盐的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图具有如下表 （表1）所示的主要特征峰。表1： 其中2θ值为± 0.2 o。又，式II的结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图除了表1中的那些主要特征峰以外，还具有如下表 （表2）所示的次要特征峰。表2：其中2θ值为± 0.2 o。进一步的，舒尼替尼盐的结晶形式，其特征还可用差示扫描量热（DSC）分析进行表征：舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1）晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC）分析在119.3℃，163.8℃和177.7℃附近出现吸热峰，如图8所示；舒尼替尼1,5-戊二酸盐（1:1）晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC）分析在192.2℃附近出现吸热峰，如图9所示；舒尼替尼2-羟基乙基磺酸（1:1）晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC）分析在236.0℃附近出现吸热峰，如图10所示；舒尼替尼4-羟基苯甲酸（1:1）晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC）分析在163.1℃，175.5℃和193.3℃附近出现吸热峰，如图11所示；舒尼替尼4-氯苯磺酸（1:1）晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC）分析在171.1℃附近出现吸热峰，如图12所示；舒尼替尼2,5-二羟基苯甲酸（1:1）晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC）分析在232.3℃附近出现吸热峰，如图13所示。本专利技术还提供了制备上述舒尼替尼新盐的方法，即将舒尼替尼游离碱与酸在溶剂中成盐得到。进一步的，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、芳烃类、酰胺类和水的一种或组合，优选醇类、酮类、腈类和水的一种或组合。舒尼替尼游离碱与酸的比例为1:1~1:1.5，优选比例1:1~1:1.2。附图说明：图1：舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1）（IIa）晶型I的X-射线粉末衍射图图2：舒尼替尼1,5-戊二酸盐（1:1）（IIb）晶型I的X-射线粉末衍射图图3：舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1）（IIc）晶型I的X-射线粉末衍射图图4：舒尼替尼4-羟基苯甲酸盐（1:1）（IId）晶型I的X-射线粉末衍射图图5：舒尼替尼4-氯苯磺酸盐（1:1）（IIe）晶型I的X-射线粉末衍射图图6：舒尼替尼2,5-二羟基苯甲酸盐（1:1）（IIf）晶型I的X-射线粉末衍射图图7：舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1）（IIc）无定型的X-射线粉末衍射图图8：舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1）（IIa）晶型I的差示扫描量热（DSC）分析图图9：舒尼替尼1,5-戊二酸盐（1:1）（IIb）晶型I的差示扫描量热（DSC）分析图图10 舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1）（IIc）晶型I的差示扫描量热（DSC）分析图图11：舒尼替尼4-羟基苯甲酸盐（1:1）（IId）晶型I的差示扫描量热（DSC）分析图图12：舒尼替尼4-氯苯磺酸盐（1:1）（IIe）晶型I的差示扫描量热（DSC）分析图图13：舒尼替尼2,5-二羟基苯甲酸盐（1:1）（IIf）晶型I的差示扫描量热（DSC）分析图具体实施方式以下以具体实施例是为了更详尽地说明本专利技术的效果，但本专利技术的保护范围不受以下实施例的限制。本专利技术所述的X-射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyrean X-射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：X-射线粉末参数：CuKaKα1（Å）：1.54060Kα2（Å）： 1.54443Kβ（Å）：1.39225Kα1 / Kα1强度比例：0.50000 电压：45千伏 电流：40毫安发散狭缝：自动扫描模式：连续扫描范围：自3.0至60.0度取样步长：0.02度扫描速率：60度/分钟本专利技术所述的差示扫描量热（DSC）分析图在差示扫描量热仪上采集。本专利技术所述的差示扫描量热分析的参数如下：保护气体：氮气温度范围：20-300℃扫描速率：10℃/分钟实施例1：舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1）（IIa）晶型I舒尼替尼游离碱（40mg，0.1mmol）与丙三羧酸（20mg，0.11mmol）加入到2ml甲醇中，搅拌溶清，继续搅拌12小时，析出橙色固体，过滤得舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1）（IIa）50mg，X-射线粉末衍射图如图1所示，差示扫描量热（DSC）分析图如图8所示。实施例2：舒尼替尼1,5-戊二酸盐（1:1）（IIb）晶型I舒尼替尼游离碱（40mg，0.1mmol）与1,5-戊二酸（15mg，0.11mmol）加入到2ml乙醇中，搅拌溶清，继续搅拌12小时，析出橙色固体，过滤得舒尼替尼1,5-戊二酸盐46mg（1:1）（IIb），X-射线粉末衍射图如图2所示，差示扫描量热（DSC）分析图如图9所示。实施例3：舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1）（IIc）无定型舒尼替尼游离碱（40mg，0.1mmol）与2-羟基乙基磺酸（15mg，0.12mmol）加入到2ml甲醇中，搅拌溶清，真空下浓缩至干，得到舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1）（IIc）43mg，X-射线粉末衍射图如图7所示。实施例4：舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1）（IIc）晶型I 将根据实施例3的方法制得的无定型舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（40mg）悬浮在2ml乙醇中，加热至60℃，固体完全溶解，缓慢降温至10℃，有固体析出，过滤得到舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1）（IIc）32mg，X-射线粉末衍射图如图3所示，差示扫描量热（DSC）分析图如图10所示。实施例5：舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1）（IIc）晶型I 将根据实施例3的方法制得的无定型舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（40mg）悬浮在2ml丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
舒尼替尼的盐，具有式(II)的结构：其中HA为酸，选自丙三羧酸（1:1）、1,5‑戊二酸（1:1）、2‑羟基乙基磺酸（1:1）、4‑羟基苯甲酸（1:1）、4‑氯苯磺酸（1:1）和2,5‑二羟基苯甲酸（1:1）。

【技术特征摘要】
1.舒尼替尼的盐，具有式(II)的结构：其中HA为酸，选自丙三羧酸（1:1）、1,5-戊二酸（1:1）、2-羟基乙基磺酸（1:1）、4-羟基苯甲酸（1:1）、4-氯苯磺酸（1:1）和2,5-二羟基苯甲酸（1:1）。2.根据权利要求1所述的式II，其特征在于，所述的结晶形式包括以下几种：丙三羧酸盐（1:1）晶型I、1,5-戊二酸盐（1:1）晶型I、2-羟基乙基磺酸盐（1:1）晶型I、4-羟基苯甲酸盐（1:1）晶型I、4-氯苯磺酸盐（1:1）晶型I和2,5-二羟基苯甲酸盐（1:1）晶型I。3.根据权利要求2所述的式II的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图具有如下表（表1）所示的峰；表1： 其中2θ值为± 0.2 o。4.根据权利要求3所述的式II的结晶形式，其中所述结晶形式中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊志刚，资春鹏，胡涛，蔡成书，张席妮，
申请(专利权)人：常州方楠医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32