作为KMO抑制剂的3-(5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3-(2H)-基)丙酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物或其盐：其中R1、X和R3如说明书所定义，其用于治疗由KMO介导的疾病，例如急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、与全身炎症应答综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、脊髓小脑共济失调、帕金森氏病、艾滋病痴呆复合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血病、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、大面积外科手术、缺血性肠病、重度急性肝病、重度急性肝性脑病或急性肾功能衰竭。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药理学活性的新的5-氯苯并[d]噁唑-2(3H)-酮衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗各种疾病中的用途。
技术介绍
犬尿氨酸单加氧酶(KMO)是位于线粒体外膜的核黄素二磷酸腺苷酯(FAD)依赖的单加氧酶。已知KMO将L-犬尿氨酸(KYN)氧化成3-羟基犬尿氨酸(3HK)，其为色氨酸分解代谢的主要途径的一部分。然后通过犬尿氨酸酶(KYNU)和3-羟氨苯甲酸3,4-双加氧酶(3-HAAO)将3HK转化成3-羟基氨基苯甲酸和喹啉酸。KMO在以下组织中高度表达，包括肝、胎盘、肾[Alberati-Giani，FEBSLett.410：407-412(1997)]的内皮细胞和单核细胞并且在脑的小胶质细胞和巨噬细胞中以较低水平表达。升高水平的3HK和喹啉酸以及降低水平的犬尿烯酸(KYNA)(其通过替代的路径从犬尿氨酸形成)已涉及许多疾病，包括亨廷顿病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)[Amaral，Outeiro等人JournalofMolecularmedicine2013：91(6)：705-713]和急性胰腺炎[Mole，McFerran等人BritishJournalofSurgery2008：95：855-867]。在CNS中，3-HK和喹啉酸已经显示出神经毒性且KYNA具有神经保护作用。因此，抑制KMO氧化活性将预期导致降低水平的3-HK和喹啉酸以及升高水平的KYNA并可能表现出对这些疾病的益处。存在大量的证据表明，色氨酸代谢在一系列的急性损伤情况下也被改变。例如，升高的犬尿氨酸水平已与创伤后的败血病的发展相关[Pellegrin，2005，Logters，2009]，而升高水平的犬尿氨酸和3-HK与急性胰腺炎中器官衰竭的发展相关[Mole，McFerran等人BritishJournalofSurgery2008：95：855-867]。色氨酸代谢的这种失调部分归因于吲哚胺2,3双加氧酶(IDO，将色氨酸转化成N-甲酰基-犬尿氨酸的酶))的诱导，其作为炎症级联的一部分，但是器官功能障碍的发展表现为依赖于下游代谢产物[Mole，McFerran等人BritishJournalofSurgery2008：95：855-867]急性胰腺炎(AP)是由一些因素(例如过量酗酒或胆结石)驱使的器官的局部损伤所导致的。所产生的腹部疼痛是极其剧烈的，且患者一旦发病将不可避免地被迅速送去急诊，而升高的血清淀粉酶用作诊断。在大多数情况下，所述疾病是自限性的，且所述疼痛在24-36个小时内消退。然而对于剩余的20-30％的患者而言，发生全身炎症响应，导致迅速发展成多器官功能障碍(MOD)。这导致长期逗留在ICU(平均17天)，具有超过30％的死亡率。尽管存在这种高度未满足的需求以及疾病的严重性，但是并没有现行的护理标准完全支持的可用的有效治疗。SU1143745公开了制备3-(3-苯并噁唑酮基)丙酸的衍生物的方法。JP54098330公开了在制备农用和园艺用途的三环噁唑并喹啉衍生物或噻唑并喹啉衍生物杀菌剂中苯并噁唑丙酸衍生物与亚硫酰氯的反应。Onkol等人,(J.FacultyofPharmacyofGaziUniversity(202)，19(1)，15-24)公开了2-氧代苄唑啉-3-基)链烷酸衍生物和这些化合物的抗感受伤害作用的测试。KalchevaV等人(GodishniknaSofiiskiyaUniversitetSv.KlimentOkhridski，KhimicheskiFakultet(1972)，VolumeDate1969-1970，64，33-42)公开了巯基苯并噁唑(benzoxazolethione)、苯并噁唑酮和一些苯并噁唑酮衍生物的氰乙基化作用。WO2013016488、WO2011091153、WO2010017132、WO2010017179、WO2010011302、WO2008022286和WO2008022281描述了用于靶向神经变性障碍或疾病的KMO抑制剂；EP1475385、EP1424333描述了用于靶向退行性和炎性疾病的KMO的抑制剂。但仍然需要适用于静脉内给药的有效KMO抑制剂以用于治疗急性胰腺炎和与全身炎症应答综合征(SIRS)相关的其他病症。结构上新的一类化合物现已被发现，其提供KMO抑制剂，其用于治疗急性胰腺炎和与全身炎症应答综合征(SIRS)有关的疾病病症。
技术实现思路
因此，在第一方面，本专利技术提供了用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X为键且R1为-H、-卤素或-CN；或X为-CH2-和R1为-H或-C1-3烷基；或X为–O-和R1为-C1-4烷基、-(CH2)mCF3、-CHR2CH2OMe、-(CH2)nC3-4环烷基、-(CH2)n氧杂环丁烷、-苄基或-CHR2杂芳基；其中杂芳基可任选取代有卤素、甲基、乙基或O；m＝1或2；n＝0或1；R2＝-H、–甲基或–乙基；和R3＝H或甲基。本文所用术语“烷基”是指所有异构形式的直链或支链烷基。术语“C1-4烷基”是指含有至少1个和最多4个碳原子的烷基。这种C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文所用术语“卤素”是指例如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)且术语“卤代”是指例如氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)或碘代(-I)。本文所用术语“杂芳基”是指5-或6-元不饱和环，其包含一个或多个杂原子。当术语“杂芳基”代表5-元基团时，其含有选自O、N或S的杂原子且可任选地含有其他的1-3个氮原子。当术语“杂芳基”代表6-元基团时，其含有1-3个氮原子。这种5-或6-元杂芳基环的实例包括，但不限于，吡咯基、三唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、呋咱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。本文所用术语“环烷基”是指包含碳原子的碳环。术语“C3-4环烷基”是指含有3或4个碳原子的碳环，例如环丙基或环丁基。在本专利技术的其他方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其盐，和包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。专利技术详述如上所述，在第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。其中：X为键和R1为-H、-卤素或-CN；或X为-CH2-和R1为-H或-C1-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物，式(I)化合物为：其中：X为键和R1为‑H、‑卤代或‑CN；或X为‑CH2‑和R1为‑H或‑C1‑3烷基；或X为–O‑和R1为‑C1‑4烷基、‑(CH2)mCF3、‑CHR2CH2OMe、‑(CH2)nC3‑4环烷基、‑(CH2)n氧杂环丁烷、‑苄基或‑CHR2杂芳基；其中杂芳基可进一步取代有卤素、甲基、乙基或O；m＝1或2；n＝0或1；R2＝‑H、–甲基或–乙基；和R3＝H或甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.19 GB 1322512.31.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物，式(I)化合物为：
其中：
X为键和R1为-H、-卤代或-CN；或
X为-CH2-和R1为-H或-C1-3烷基；或
X为–O-和R1为-C1-4烷基、-(CH2)mCF3、-CHR2CH2OMe、-(CH2)nC3-4环烷基、-(CH2)n氧杂环丁
烷、-苄基或-CHR2杂芳基；其中杂芳基可进一步取代有卤素、甲基、乙基或O；
m＝1或2；
n＝0或1；
R2＝-H、–甲基或–乙基；和
R3＝H或甲基。
2.式(I)化合物或其盐，式(I)化合物为：
其中：
X为键和R1为–H、-卤素或-CN；或
X为-CH2-和R1为-H或-C1-3烷基；或
X为–O-和R1为-C1-4烷基、-(CH2)mCF3、-CHR2CH2OMe、-(CH2)nC3-4环烷基、-(CH2)n氧杂环丁
烷、-苄基或-CHR2杂芳基；其中杂芳基可任选取代有卤素、甲基、乙基或O；
m＝1或2；
n＝0或1；
R2＝-H、-甲基或–乙基；和
R3＝H或–甲基，
前提条件是式(I)化合物或其盐不是3-(5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸或
3-(5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)-2-甲基丙酸。
3.如权利要求1或权利要求2所定义的式(I)化合物，其中X为-CH2-和R1为-H或-C1-3烷
基。
4.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物，其中X为-CH2-和R1为-H。
5.如权利要求1或权利要求2所定义的式(I)化合物，其中X为–O-和R1为-C1-4烷基、-
(CH2)mCF3、-CHR2CH2OMe、-(CH2)nC3-4环烷基、-(CH2)n氧杂环丁烷、-苄基或-CHR2杂芳基；其中
杂芳基可进一步取代有甲基或O。
6.如权利要求1、2或5所定义的式(I)化合物，其中X为–O-和R1为-CHR2杂芳基。
7.式(I)化合物或其盐，其为选自以下的化合物：
3-(5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-甲基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
(R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
(S)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5,6-二氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-甲氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-氰基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(6-溴-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-乙氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-乙基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-异丁氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-(环丙基甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-(环丁基甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(6-(苄基氧基)-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-2-氧代-6-丙氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-2-氧代-6-(3,3,3-三氟丙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-2-氧代-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-异丙氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-环丁氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-环丙氧基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-2-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-异丁基-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
2-(((3-(2-羧乙基)-5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氧基)甲基)吡啶1-氧
化物；
3-(5-氯-6-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-2-氧代-6-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-((2-甲基噁唑-5-基)甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(6-((1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；和
3-(5-氯-2-氧代-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
(R)-3-(5-氯-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸；
3-(5-氯-6-(1-(2-甲基噁唑-5-基)乙氧基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)丙酸(外
消旋)；
(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)-2-氧代苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：AMJ布伊洛特，O米尔格特，J利德尔，AL沃克，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB