本发明专利技术公开了一种替诺福韦双(维生素E)酯、含替诺福韦双(维生素E)酯的口服药物制剂及用途。所述的替诺福韦双(维生素E)酯具有如下结构：本发明专利技术的替诺福韦双(维生素E)酯只需两步反应即可合成，且合成出的替诺福韦双(维生素E)酯可以重结晶纯化，具有制备工艺简单，生产成本低，易于工业化生产的优势。本发明专利技术的替诺福韦双(维生素E)酯不仅高效低毒、脂溶性好、生物利用度高，而且在抗病毒药物开发方面具有潜在的应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成和药物领域，具体涉及用于病毒感染类疾病治疗的替诺福韦双(维生素E)酯、含替诺福韦双(维生素E)酯的口服药物制剂及用途，特别是涉及通过将替诺福韦制成磷酰氯，再与维生素E反应得到替诺福韦双(维生素E)酯，以及此替诺福韦双(维生素E)酯在制备抗病毒药物中的应用。
技术介绍
替诺福韦(5’-单磷酸腺苷类似物)是美国吉利德公司(GileadSciences)开发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效治疗多种病毒感染性疾病。2001年10月经美国FDA批准上市，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，2008年8月美国FDA又批准其用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗[1]。由于替诺福韦的抗病毒作用强、耐药性低，目前已经成为全球口服抗病毒药物中的佼佼者，年销售额超过60亿美元，被医药专家和媒体誉为最好的抗乙肝药物，同时也被世界卫生组织艾滋病治疗指南推荐为一线治疗药物[2]。替诺福韦(化学结构见下式)的磷酸酯基带负电荷，极性较强，导致其较难透过生物膜，无法被胃肠道吸收，口服生物利用度较差[3-4]。目前，临床上广泛使用的是富马酸替诺福韦二吡呋酯(化学结构见下式)，即替诺福韦双酯性前药，其具有水溶性，口服吸收进入体内后可代谢降解成替诺福韦，发挥抗病毒作用，然而由于其化学结构的亲水性，导致部分药物在吸收进入血液前即被水解，释放出的原药亦由于其膜透过性差而被迅速排出体外，无法在感染部位保持足够的药物浓度，因而人体生物利用度只有25％左右[5-6]。因此，对替诺福韦的化学结构进一步修饰和改造，以期获得具有良好药物动力学性质的高效低毒的新型替诺福韦衍生物具有重要的意义和价值。替诺福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯目前国内外许多研究组正在开展替诺福韦衍生物的研究，比如：江苏正大天晴药业开发的富马酸替诺福韦双特戊酯和Gilead开发的GS-7340[7]，与富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，均表现出更高的生物利用度和更低的生物毒性；李卓荣等[8]以替诺福韦为原料，在碱性试剂作用下，与取代的烃氧基缩合，得到一系列替诺福韦单酯化合物，体外抗病毒活性测定显示16烷氧基乙基/丙基酯和18烷氧基乙基/丙基酯的抗HIV和抗HBV活性均强于替诺福韦，而14烷氧基乙基/丙基酯的抗HIV活性强于替诺福韦，抗HBV活性弱于替诺福韦；秦引林等[9]用替诺福韦与高级脂肪酸或甘油酯或胆酸类化合物缩合，得到具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前药，结果显示这些替诺福韦衍生物在肝脏中的浓度明显高于血液和肾脏，具有明显的靶向性，提示对HBV治疗存在一定的增效减毒作用。但是上述替诺福韦衍生物的合成工艺相对冗长，需要柱层析色谱进行分离纯化，不仅带来巨大的工作量，耗费大量能源、物力、人力和财力，同时也会带来巨大的环境污染，且产品质量难以保证[10-12]。针对替诺福韦衍生物研究的以上特点，本课题组在替诺福韦分子的磷酸基的两个羟基上引入脂溶性强的维生素E，得到替诺福韦双酯化衍生物。由于维生素本身既是生命延续必需的营养素，又是天然的抗氧化剂，因此用它来修饰替诺福韦不仅可以改善化合物的药代动力学性质和脂溶性，而且降低了毒性，提高了抗病毒活性[13-14]；更为关键的是本专利技术的替诺福韦双(维生素E)酯可以采用重结晶技术纯化，工艺简单、质量可控，易于工业化批量生产，克服了在替诺福韦衍生物制备过程中的瓶颈问题。本专利技术的替诺福韦双(维生素E)酯只需两步反应即可合成，且合成出的替诺福韦双(维生素E)酯可以重结晶纯化，因此具有制备工艺简单，生产成本低，易于工业化生产的优势。本专利技术的替诺福韦双(维生素E)酯不仅高效低毒、脂溶性好、生物利用度高，而且在抗病毒药物开发方面具有潜在的应用价值。参考文献[1]StarrettJJ,TortolaniDR,RussellJ,etal.Synthesis,oralbioavailabilitydetermination,andinvitroevaluationofprodrugsoftheantiviralagent9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine(PMEA)[J].JMedChem,1994,37(12):1857-1864.[2]T,AndreiG,M,etal.NewprodrugsofAdefovirandCidofovir[J].BioorgMedChem,2011,19(11):3527-3539.[3]ArpiccoS,StellaB,SchiavonO,etal.Preparationandcharacterizationofnovelpoly(ethyleneglycol)paclitaxelderivatives[J].IntJPharm,2013,454(2):653-659.[4]PertusatiF,HinsingerK,FlynnS,etal.PMPAandPMEAprodrugsforthetreatmentofHIVinfectionsandhumanpapillomavirus(HPV)associatedneoplasiaandcancer[J].EurJMedChem,2014,78:259-268.[5]HoughtonSR,MeltonJ,FortunakJ,etal.Rapid,mildmethodforphosphonatediesterhydrolysis:developmentofaone-potsynthesisoftenofovirdisoproxilfumaratefromtenofovirdiethylester[J].Tetrahedron,2010,66(41):8137-8144.[6]BallatoreC,McGuiganC,DeClercqE,etal.SynthesisandevaluationofnovelamidateprodrugsofPMEAandPMPA[J].BioorgMedChemLett,2001,11(8):1053-1056.[7]鹿成韬.1.1类新药“富马酸替诺福韦双特戊酯”和鹰嘴豆总生物碱抗肝炎药理学研究[D].西安：中国人民解放军第四军医大学，2012：12-18[8]李卓荣，蔡步林，彭宗根，李云环，陶佩珍.一组具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物：中国，200610056926.8[P].2006-3-7.[9]秦引林，张荣久，曹庆先.一种具有肝靶向抗乙肝病毒作用的前药：中国，200810123733.9[P].2008-5-30.[1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种替诺福韦双(维生素E)酯，其特征是具有下述结构：其中，R1＝H或CH3，R2＝
【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦双(维生素E)酯，其特征是具有下述结构：
其中，R1＝H或CH3，R2＝2.一种含有替诺福韦双(维生素E)酯的口服药物制剂，其特征是将替诺福韦双(维生素
E)酯单独使用或与甘草酸、富马酸组合使用，加入药学上可接受的药物载体，使所述替诺福
韦双(维生素E)酯占该药物制剂总重量的0.1-40％...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘天军，洪阁，孟帅，
申请(专利权)人：刘天军，
类型：发明
国别省市：天津;12
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