【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及与升高的脂质和脂蛋白水平相关的疾病和病症的治疗性处理领域。更具体地，本专利技术涉及PCSK9抑制剂用于治疗没有在进行他汀治疗的高血脂症患者的用途，所述患者包括他汀非响应性患者、用他汀治疗控制不良的患者、对他汀类不耐受的患者或对他汀治疗有不良反应史的患者。
技术介绍
高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL-C)水平的增加，构成了形成动脉粥样硬化和冠心病(CHD)的主要风险(Sharrett等，2001,Circulation104:1108-1113)。低密度脂蛋白胆固醇被鉴定为降胆固醇疗法的主要靶标，并且作为有效的替代治疗终点而被接受。数个研究以LDL-C水平和CHD事件之间强烈的直接关系证明了降低LDL-C水平降低CHD风险；对于LDL-C方面每1mmol/L(约40mg/dL)的降低，心血管疾病(CVD)死亡率和发病率降低22％。LDL-C方面更大的降低在事件方面产生更大的降低，并且强化相对于标准的他汀治疗的比较数据提示LDL-C水平越低，处于非常高心血管(CV)风险中的患者的获益越大。当前的降LDL-C药物包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝[EZE])、贝特类(fibrates)、烟酸和胆汁酸螯合剂。尽管生活方式的改变和常规药物治疗在降低胆固醇水平方面通常是成功的，但不是所有患者都能够用这些手段达到推荐的目标胆固醇水平。尽管积极利用常规疗法，但是多种状况如家族性高胆固...
【技术保护点】
一种用于在有需要的患者中治疗高胆固醇血症的方法，所述方法包括：(a)选择对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.31 EP 14306221.4;2014.10.09 EP 14306584.5;1.一种用于在有需要的患者中治疗高胆固醇血症的方法，所述方法包括：(a)选择对他
汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的
PCSK9抑制剂。
2.一种用于降低患者中血清LDL-C水平而不引发骨骼肌疼痛、不适、虚弱或痉挛的方
法，所述方法包括：(a)选择经历过在采用最低的批准每日剂量的一种或多种他汀的同时开
始或增加的骨骼肌相关症状的患者；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制
剂，由此降低患者中血清LDL-C水平而不引发骨骼肌疼痛、不适、虚弱或痉挛。
3.一种用于降低高胆固醇血症、他汀不耐受患者中血清LDL-C水平的方法，所述方法包
括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者对他汀类不耐受或其对他
汀治疗有不良反应史；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
4.一种用于在对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者中治疗高胆固醇血
症的方法，所述方法包括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者之前
经历过在进行每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状；和(b)向所述患
者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
5.权利要求4的方法，其中所述患者之前经历过在进行至少两个单独的每日治疗性他
汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状。
6.权利要求5的方法，其中至少一个所述每日治疗性他汀方案是最低的批准每日剂量
的他汀。
7.权利要求5或6的方法，其中至少一个所述每日治疗性他汀方案选自下组：每日5mg罗
苏伐他汀(rosuvastatin)、每日10mg阿托伐他汀(atorvastatin)、每日10mg辛伐他汀
(simvastatin)、每日20mg洛伐他汀(lovastatin)、每日40mg普伐他汀(pravastatin)、每日
40mg氟伐他汀(fluvastatin)和每日2mg匹伐他汀(pitavastatin)。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中在不存在他汀治疗的情况下向所述患者施用所
述PCSK9抑制剂。
9.一种用于在他汀不耐受的高胆固醇血症患者中在降低患者的血清LDL-C水平的同时
消除他汀使用的方法，所述方法包括：(a)选择正在进行或曾经进行过每日治疗性他汀方案
并且对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者；(b)中断所述患者的每日治疗性
他汀方案；和(c)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现
出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约70mg/dL的高胆固醇血症。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现
出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约100mg/dL的高胆固醇血症。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述患者具有杂合子家族性高胆固醇血症
(heFH)。
13.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述患者具有不是家族性高胆固醇血症(非-
FH)的高胆固醇血症形式。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有
中等心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于1％并且小
于5％。
15.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有
高心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于5％，以及下
列一项或多项：(i)中度慢性肾病，(ii)没有靶器官损伤的1型糖尿病，(iii)没有靶器官损
伤的2型糖尿病，和/或(iv)heFH。
16.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有
非常高心血管风险，其定义为下列一项或多项：(i)记录在案的冠心病；(ii)缺血性中风；
(iii)外周中风(peripheralstroke)；(iv)外周动脉疾病(PAD)；(v)短暂性缺血发作
(TIA)；(vi)腹主动脉瘤；(vii)颈动脉闭塞>50％且无症状；(viii)颈动脉内膜切除术；(ix)
颈动脉支架手术；(x)肾动脉狭窄；(xi)肾动脉支架手术；(xii)具有靶器官损伤的1型糖尿
病；和/或(xiii)具有靶器官损伤的2型糖尿病。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体
或抗原结合蛋白。
18.权利要求17的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQIDNOs:1/6的
重链可变区/轻链可变区氨基酸序列对中的重链和轻链CDR。
19.权利要求18的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNOs:2、3、4、
7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。
20.权利要求19的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:1的氨基
酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链可变区。
21.权利要求17的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、
4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体在PCSK9上结合相同的表位。
22.权利要求17的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、
4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体竞争与PCSK9的结合。
23.权利要求17的方法，其中所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白以约75mg的
剂量、每两周一次的频率向患者施用。
24.权利要求23的方法，其中如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C<
70mg/dL，那么维持所述约75mg的剂量。
25.权利要求23的方法，其中如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C≥
70mg/dL，那么中断所述约75mg的剂量，并且后续以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患
者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。
26.权利要求17的方法，其中以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特
异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其中与非他汀类调脂疗法组合向患者施用所述
PCSK9抑制剂。
28.权利要求27的方法，其中所述非他汀类调脂疗法包含选自下组的治疗剂：依泽替米
贝(ezetimibe)、贝特类、烟酸、ω-3脂肪酸和胆汁酸树脂。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述方法改善选自下组的一种或多种脂质组
分的血清水平：
(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；
(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；
(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；
(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和
(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
30.一种用于改善高胆固醇血症、他汀不耐受患者中一种或多种脂质组分的血清水平
的方法，所述方法包括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者对他汀
类不耐受或其对他汀治疗有不良反应史；和(b)以每剂量约75-150m...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·巴卡拉迪内，L·贝萨克，U·乔杜里，C·哈诺廷，R·C·波迪，W·J·萨希拉，D·A·施韦默尔吉普，
申请(专利权)人：赛诺菲生物技术公司，再生元制药公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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