三氟乙酰肼类化合物及其制备方法和在制药中的应用技术

技术编号:13425353 阅读:118 留言:0更新日期:2016-07-29 12:34
三氟乙酰肼类化合物及其制备方法和在制药中的应用。本发明专利技术涉及一种三氟乙酰肼类化合物及其制备和应用,所述化合物具有如下通式的结构:该种化合物具有多重作用机制,包括抑制谷氨酸兴奋性毒性、激活MEF2的转录活性、具有清除自由基及促进神经分化作用,因此对神经细胞具有较好的保护作用,能改善东莨菪碱诱导小鼠模型的记忆受损。所述化合物可以用于制备具有细胞保护作用的药物,用于预防或治疗与谷氨酸兴奋性毒性、MEF2失调或自由基生成过多等相关疾病,例如,与神经退行性有关的疾病包括老年痴呆、帕金森、脑中风等,与自由基相关的诸如心脏病,心肌缺血,糖尿病及其它心脑血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
三氟乙酰肼类化合物及其制备方法和在制药中的应用
本专利技术属于医药
,涉及一种多功能具有神经保护作用的化合物,尤其是一种三氟乙酰肼类化合物,其合成方法、制药用途和用于预防或治疗疾病方面的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是老年期痴呆的主要类型,是老年认知衰退的主要病因,是严重影响老年人生活质量的神经系统变性疾病。根据我国多个流行病学调查结果,AD在65岁以上人群的患病率约为5%,其发病率一般随增龄而增加。目前临床上还没有能有效逆转认知缺损的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲、加兰他敏)治疗轻-中度AD患者有一定疗效,但也只是暂时缓解症状,无法进一步阻止神经细胞的衰减,且伴随严重不良反应。联合应用脑血流和脑代谢改善剂如奥拉西坦(oxiracetam)在提高记忆力方面具备一定疗效,但是更多时候是作为益智剂存在。针对淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的药物开发,一直被认为是一条新的有希望的途径,但是随着礼来等各大医药公司开发的一系列分泌酶抑制剂的临床试验结果来看无疑是当头喝棒,针对淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白的药物的开发很有可能是殊途同归,失败收场。由于AD的发生有着多种多样的原因,目前只是针对单个途径或者单个靶标给药并不能带来很好的疗效,采用“一个药物一个靶点”的模式无法从根本上治疗此类疾病。多功能药物(MultifunctionalDrugs)是指那些针对同一疾病有着多个治疗机制的药物。许多医生和科学家相信,针对一种疾病的多个靶点同时起作用的多功能药物将比目前公认的“一个药物一个靶点”的模式更有潜力。多功能药物针对的疾病主要包括认知和运动障碍、抑郁症、精神分裂症等疑难杂症(Morphyetal.DrugDiscovToday.2004,9(15):641-651)。前期我们实验室根据美国Salk研究所Schubert教授合成的具有神经保护作用的化合物J147,经过结构修饰,引入传统中药川芎里面的主要药效成分川芎嗪,得到了具有多功能治疗机制的化合物T-006。T-006是一种三氟乙酰肼类化合物,对AD的治疗具有多重作用机制,包括抑制谷氨酸受体、激活MEF2转录活性、提高认知能力、具有神经分化作用及清除自由基,且对细胞尤其是神经细胞具有较好的保护作用。谷氨酸受体分为两类:一类为离子型受体,包括:N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、海人藻酸受体(KAR)和α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体(AMPAR)。它们与离子通道偶联,形成受体通道复合物,介导快信号传递;另一类属于代谢型受体(mGluRs),它与膜内G-蛋白偶联。这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用,产生较缓慢的生理反应(WangSJ,YangTT,etal.DrugNewsPerspect,2005,18(9):561-566)。谷氨酸是中枢神经统中最丰富最重要的氨基酸,既参与突触传递又维持神经细胞正常的生理功能。正常情况下,谷氨酸的释放、摄取和重吸收保持在动态平衡。然而,当其过度释放或摄取障碍时,谷氨酸在脑内大量积聚浓度急剧升高,受体过度激活可导致广泛的脑组织病理性损害(KumarA,ZouL,YuanX,etal.Journalofneuroscienceresearch,2002,67(6):781-786)。谷氨酸这种兴奋性毒性作用与多种神经退行性疾病的发生、发展都有密切联系,是导致神经退行性疾病中神经细胞死亡的重要机制之一。MEF2由四种亚型结构组成(MEF2A-D),是一类最早发现于肌肉中的核转录因子,它与DNA中富集A/T的序列结合,调控众多参与肌肉形成和发育的基因表达。大量研究证实,MEF2不仅在肌肉组织中高表达,在神经系统中也大量存在,对细胞的分化、生长、形态、存活及凋亡具有调剂作用(PotthoffMJ,OlsonEN,etal.Development,2007,134(23):4131-4140,McKinseyTA,ZhangCL,OlsonEN,etal.TrendsBiochemSci,2002,27:40–47)。大量实验表明MEF2能调节依赖性突触生长及长期记忆的形成,但是MEF2促进记忆形成的作用又跟传统转录因子CREB不同(JosselynSA,NguyenPV,etal.CurrDrugTargetsCNSNeurolDisord,2005,4(5):481–497)。对MEF2的激活或者抑制作用主要是由其DNA结合的亲和力所决定的:PKA,CKIIandGSK3β,p38,ERK5andCaMKIV,PP2B通过对MEF-2C-端的残基乙酰化或者泛素化激活MEF2转录活性;而神经毒物对溶酶体的降解及半胱天冬酶(caspase)的表达均可通过与MEF2D上的HSc70结合抑制MEF2的转录活性;HDAC则可以分别通过PP1α和CaMKIIα对其的激活和抑制来抑制MEF2的转录活性(RashidAJ,ColeCJ,etal.Genes,BrainandBehavior,2014,13(1):118-125)。MEF2的表达可提高新生神经元的存活率,而MEF2C的突变可引起凋亡神经元数目的增加以及记忆的减退,导致一系列的神经疾病产生。Wang等证实,参与AD病理改变的微管相关蛋白Tau是糖原激酶3(GSK3)的底物之一,后者通过直接磷酸化MEF2D抑制其活性,这一过程参与了AD的退行性改变(WangX,SheH,etal.JournalofBiologicalChemistry,2009,284(47):32619-32626.)。Lipton教授最新的研究结果更是表明PD的发病机制也与MEF2C-PGC1之间的转录过程被抑制,导致线粒体功能紊乱、凋亡的发生及细胞死亡有着紧密联系(RyanSD,LiptonSA,etal.Cell,2013,155(6):1351-1364.)。AD患者的一个主要病理特征是β淀粉样蛋白沉积,即俗称的老年斑。而其行为学重要变化则是学习记忆功能发生障碍。β淀粉样蛋白简称Aβ,是由其前体蛋白APP经一系列分泌酶水解而成。Aβ主要有两种形式:一种是Aβ40;另一种是Aβ42,其中Aβ42所占比例约为10%。由于Aβ42极具疏水性而易形成纤维,这也是在AD患者大脑中发现的大脑斑块(俗称老年斑)中的主要组成成分。研究表明:单个的Aβ并不会对机体产生毒害作用,但是大量的Aβ的生成、聚集和沉积则能引起一系列的神经毒性如:干扰神经突触活动,导致蛋白体功能障碍;引起钙内流,促进Tau蛋白的磷酸化等(LaFerlaFM,etal.NatureReviewsNeuroscience,2007,8(7):499-509)。氧化应激是指机体在受到刺激时,体内产生大量氧化物中间体,使活性氧和抗氧化系统失衡的生理过程。失衡偏向于生成大量的自由基而抗氧化体系的活性减弱从而导致机体氧化损伤。这些自由基包括活性氧自由基(Reactiveoxygenspecies,ROS)和活性氮自由基(Reactivenitrogenspecies,RNS)。自由基的生成环节十分复杂,与多种生理生化过程密切相关(Co本文档来自技高网...
三氟乙酰肼类化合物及其制备方法和在制药中的应用

【技术保护点】
一种三氟乙酰肼类化合物,其具有如下通式I的结构式:其中:R1,R2和R3相同或者不同,各自独立的为H,OH,NH2,COOH,烷基,芳基,杂环芳基,脂类基,胺基或氨基甲酸酯基,但不能同时为H;X和Y相同或不同,分别为C,N,O,S;但不能同时为C。

【技术特征摘要】
1.一种三氟乙酰肼类化合物,其具有如下式II的结构:2.一种制备权利要求1所述化合物的方法,包括:3,5,6-三甲基-2-吡嗪甲醛与2,4-二甲基苯肼盐酸盐缩合得到中间体苯腙,再与三氟乙酸酐反应得到最终化合物。3.一种权利要求1所述化合物在制备药物方面的用途,其中,所述药物用于预防或治疗的疾病为与谷氨酸兴奋性毒性,MEF2功能失调,氧化应激损伤或自由基相关的疾病,或神经退行性疾病。4.根据权利要求3所述的用途,其中所述与谷氨酸兴奋性毒性相关的疾病为:阿尔茨海默病,帕金森病,亨廷顿舞蹈症,肌肉萎缩性侧索硬化症,青光眼,老年痴呆,甲状腺功能亢进,或肾功能衰竭。5.根据权利要求3所述的用途,其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员:王玉强陈海云张在军张高小于沛孙业伟单璐琛陶亮
申请(专利权)人:广州喜鹊医药有限公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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