一种乐伐替尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种乐伐替尼的合成方法。该方法将4‑氨基‑3‑氯苯酚与氯甲酸苄酯进行酰胺化反应；将得到的4‑(苄氧羰基)氨基‑3‑氯苯酚与4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺进行缩合反应；将得到的4‑[3‑氯‑4‑(苄氧羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺与环丙胺进行酰胺化反应，得到成品乐伐替尼。该方法的工艺路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种用于治疗甲状腺癌的抗肿瘤新药乐伐替尼的合成方法。
技术介绍
一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂乐伐替尼(Lenvatinib)的化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，其化学结构式为：乐伐替尼是日本卫材(Eisai)公司研发的用于治疗甲状腺癌的抗肿瘤新药，它是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。FDA已批准乐伐替尼用于治疗局部复发或转移的、进展期、放射性碘耐受(RAI-refractory)的分化型甲状腺癌(DifferentiatedThyroidCancer,DTC)，并授予其孤儿药地位。作为分化型甲状腺癌的首个分子靶向治疗药物，乐伐替尼有望成为重磅药物，实现年销售额峰值达到10亿美元。而卫材公司也正在推进乐伐替尼治疗其他癌症包括肝癌、肾癌和皮肤癌等的一系列临床治疗研究。专利EP1683785A1、EP1698623A1、EP1797881A1、US2007/4773和WO2006137474报道了两种制备乐伐替尼的合成方法，其工艺路线如下所示：路线一：路线二：以上两种路线方法，均以等四个原料分子片段，通过不同的化学反应和反应顺序进行对接而成，制备得到目标产物乐伐替尼，但由于氯甲酸苯酯不但具有高毒性，而且市场上不易购得、制备较复杂，因此较大的限制了其产业化生产的应用。专利CN104876864A公开的一种制备乐伐替尼的合成路线如下所示：该路线涉及到对氨基进行Boc保护和去保护，因为底物结构上有-NH和-OH基团，因而可减少取代反应产生不同位置的竞争性副反应，从而避免杂质产生，但由此增加了反应步骤和纯化操作，降低整体的收率。为了寻求更加有效简便地制备乐伐替尼，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的乐伐替尼的合成方法。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本专利技术的目的是提供一种新的乐伐替尼的合成路线方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。所述乐伐替尼的合成路线为乐伐替尼的合成方法的具体步骤如下：(1)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：将4-氨基-3-氯苯酚与氯甲酸苄酯在缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚；(2)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：将4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺在碱试剂、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；(3)制备乐伐替尼：将4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺与环丙胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到乐伐替尼。优选地，步骤(1)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，4-氨基-3-氯苯酚、氯甲酸苄酯、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)。优选地，步骤(2)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)∶(10.0～25.0)。优选地，步骤(3)所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N,N’-二环己基碳二亚胺或N,N’-二异丙基碳二亚胺；所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺、环丙胺、缩合剂、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.8)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)。优选地，步骤(1)所述的酰胺化反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；步骤(2)所述的缩合反应的温度为30～70℃，反应时间为6～12小时；步骤(3)所述的酰胺化反应的温度为40～80℃，反应时间为6～18小时。本专利技术所述的一种乐伐替尼的合成方法，首先以4-氨基-3-氯苯酚和氯甲酸苄酯为原料，通过酰胺化、缩合、再酰胺化反应，制备得到乐伐替尼，该路线方法设计合理独到，原料价廉易得，反应条件容易有效控制。本专利技术提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应条件温和易控，杂质较少，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本专利技术的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，其中氯甲酸苄酯是常用的氨基保护剂，首次作为乐伐替尼合成工艺的新原料试剂，反应条件更温和，藉以减少副反应产生，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。具体实施方式下面将结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步阐述，显然，本专利技术的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本专利技术的其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1A)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：4-氨基-3-氯苯酚(10.0g,0.07mol)溶于四氢呋喃(75mL)，搅拌，加入氯甲酸苄酯(14.3g,0.08mol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备4‑(苄氧羰基)氨基‑3‑氯苯酚：将4‑氨基‑3‑氯苯酚与氯甲酸苄酯在缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到4‑(苄氧羰基)氨基‑3‑氯苯酚；(2)制备4‑[3‑氯‑4‑(苄氧羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺：将4‑(苄氧羰基)氨基‑3‑氯苯酚与4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺在碱试剂、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4‑[3‑氯‑4‑(苄氧羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺；(3)制备乐伐替尼：将4‑[3‑氯‑4‑(苄氧羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺与环丙胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到乐伐替尼。

【技术特征摘要】
1.一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：将4-氨基-3-氯苯酚与氯甲酸苄酯在缚酸剂碱、
溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚；
(2)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：将4-(苄氧羰
基)氨基-3-氯苯酚与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺在碱试剂、溶剂组成的体系中进行缩合
反应，得到4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
(3)制备乐伐替尼：将4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺与
环丙胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到乐伐替尼。
2.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸
剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲
基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉
或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、
N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，4-氨基-3-氯苯酚、氯甲酸苄酯、
缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)。
3.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱试
剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯
甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：李兴民，
申请(专利权)人：湖南欧亚生物有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43