一种三萜类化合物的医药用途制造技术

本发明专利技术提供一种结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体，或结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体的药学上可以接受的盐在制备抗流感病毒药物中的用途，其中R1～R6如说明书中的定义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医学和药学
，具体涉及一种五环三萜类化合物的新的医药用途。
技术介绍
甲型流感病毒为常见流感病毒，对人类致病性高，不仅引起季节性流感，也曾多次引起世界性大流行，如1918年的西班牙大流感，1957年的亚洲流感，1968年的香港流感，以及2009年4月最初从墨西哥和美国爆发并在全球范围内广泛流行的甲型H1N1流感。由于甲型流感的高致病性和高死亡率，无论是季节性还是世界性流行，都会造成严重的经济负担和社会恐慌。疫苗虽然是防止病毒传染的最有效手段，但是由于甲型流感病毒容易变异且疫苗生产需要一定周期，导致流感疫苗的防治作用不尽如人意。药物治疗仍然是流感治疗的主要手段，尤其是在感染初期尽早采用抗流感病毒药物治疗，对于患者尤其是老人、儿童、有心血管等基础疾病的易感人群的预后有重要意义。目前临床上用于抗流感病毒的药物有：(一)离子通道M2阻滞剂，如金刚烷胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)等，此类药临床应用时间较长久，耐药毒株耐药较多。(二)神经氨酸酶抑制剂，如：奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)等，是目前主流的抗流感病毒药物。虽然报道较少，但是也出现了流感病毒对该类药物耐药的临床报告。面对病毒的变异和耐药，目前的抗流感病毒药物远未满足临床的需要。因此，寻找新的有效的安全性好的抗流感病毒药物。柴胡皂苷a(SaikosaponinA，SSa)、柴胡皂苷c(SSc)和柴胡皂苷d(SSd)等是从柴胡属植物的地下部分分离出的主要活性成分，它们都是具有环氧醚键的五环三萜类化合物，其中柴胡皂苷a和柴胡皂苷d互为异构体。JianxinChen等报道柴胡皂苷a体外和体内都具有抗甲型流感病毒的作用：其中，柴胡皂苷a抑制H1N1PR8、H9N2和H5N1流感病毒株在A549细胞中复制的IC50分别为1.98，2.21和2.07μM(JianxinChen，MubingDuan，etal.SaikosaponinainhibitsinfluenzaAvirusreplicationandlungimmunopathology[J]，Oncotarget，2015,6(40)：42541-42556)。但是该篇文献中也同时披露柴胡皂苷a体外48小时7.6μM浓度下即对A549细胞表现出细胞毒性；而柴胡皂苷a的异构体柴胡皂苷d的细胞毒作用浓度更低。因此，上述研究表明，以柴胡皂苷a、d为代表的这类成分安全剂量窗口窄，不是理想的新药开发候选化合物。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种三萜类化合物抗流感病毒的医药新用途。相较柴胡皂苷a，该类皂苷化合物细胞毒性小或甚至没有细胞毒性，安全窗口大，更适合作为抗流感药物开发的候选化合物。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下的技术方案：一种结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体，或结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体的药学上可以接受的盐在制备抗流感病毒药物中的用途，其中，R1选自H、直链或支链C1-C6烷氧基、甲酰基和乙酰基中的一种，或者选自0～2个羟基被C1-C6脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖和木糖中的一种，或者选自由0～2个羟基被C1-C6脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖、木糖连接成的任意二糖、三糖或四糖；R2、R5和R6选自甲基或-CH2R7，其中R7选自羟基、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷氧基、甲酰氧基或乙酰氧基；R3和R4各自独立地选自羟基、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷氧基、甲酰氧基或乙酰氧基。优选的，R1选自H，或者0～2个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖和木糖中的一种，或者选自由0～2个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖、木糖连接成的任意二糖或三糖。优选的，R1选自H，或者0～1个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖和木糖中的一种，或者选自由0～1个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖、木糖连接成的任意二糖或三糖。更优选的，R1选自H，或者0～1个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的下述单糖、二糖和三塘中的一种或多种：进一步优选的，R1选自H、或者0～1个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的下述单糖、二糖和三塘中的一种或多种：优选的，R7选自羟基、直链或支链C1-C4烷氧基、甲酰氧基或乙酰氧基。更优选的，R7选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲酰氧基或乙酰氧基。优选的，R3和R4各自独立地选自羟基、直链或支链C1-C4烷氧基、甲酰氧基或乙酰氧基。更优选的，R3和R4各自独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲酰基或乙酰基。作为优选的实施方式，所述结构式I的三萜类化合物选自具有如下结构的化合物中的一种或多种：作为本专利技术可以替代的一种实施方式，结构式I的三萜类化合物A环和B环还可以是如下的结构：其中，R3和R4如前所定义，R8选自H、羟基、直链或支链C1-C4烷氧基。优选的，R8选自H、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；更选为H、羟基或甲氧基。上述可以替代的实施方式中，优选具有如下结构的三萜类化合物：本专利技术所提供的所述结构式I的三萜类化合物在制备抗流感病毒药物的用途，是指所述结构式I的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体，或结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体的药学上可以接受的盐作为唯一活性成分，或者与其它具有抗流感病毒作用的物质共同作为活性成分，与药学上可以接受的辅料经过常规方法制备得到所述抗流感病毒药物。所述其它具有抗流感病毒作用的物质选自金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦中的一种或多种。所述药学上可以接受的辅料选自溶剂(如水、乙醇等)、填充剂(如淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维、硫酸钙等)、粘合剂(如水、乙醇、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等)、崩解剂(如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁、滑石粉等)和包衣材料中的一种或多种。所述抗流感药物包括口服制剂和非口服制剂。所述口服制剂包括但不限于片剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体，或结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体的药学上可以接受的盐在制备抗流感病毒药物中的用途，其中，R1选自H、直链或支链C1‑C6烷氧基、甲酰基和乙酰基中的一种，或者选自0～2个羟基被C1‑C6脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖和木糖中的一种，或者选自由0～2个羟基被C1‑C6脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖、木糖连接成的任意二糖、三糖或四糖；R2、R5和R6选自甲基或‑CH2R7，其中R7选自羟基、取代或未取代的直链或支链C1‑C6烷氧基、甲酰氧基或乙酰氧基；R3和R4各自独立地选自羟基、取代或未取代的直链或支链C1‑C6烷氧基、甲酰氧基或乙酰氧基。

【技术特征摘要】
1.一种结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体，
或结构式I所示的三萜类化合物、其立体异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型体的药学上
可以接受的盐在制备抗流感病毒药物中的用途，
其中，R1选自H、直链或支链C1-C6烷氧基、甲酰基和乙酰基中的一种，或者选自0～2个
羟基被C1-C6脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖和木糖中的一种，或者选自由0～2个羟
基被C1-C6脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖、木糖连接成的任意二糖、三糖或四糖；
R2、R5和R6选自甲基或-CH2R7，其中R7选自羟基、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷氧
基、甲酰氧基或乙酰氧基；
R3和R4各自独立地选自羟基、取代或未取代的直链或支链C1-C6烷氧基、甲酰氧基或乙酰
氧基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，R1选自H，或者0～2个羟基被C1-C4脂肪酰
基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖和木糖中的一种，或者选自由0～2个羟基被C1-C4脂肪酰基
取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖、木糖连接成的任意二糖或三糖；
优选的，R1选自H，或者0～1个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖和
木糖中的一种，或者选自由0～1个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的鼠李糖、葡萄糖、岩藻糖、木
糖连接成的任意二糖或三糖；
更优选的，R1选自H，或者0～1个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的下述单糖、二糖和三塘中
的一种或多种：
进一步优选的，R1选自H、或者0～1个羟基被C1-C4脂肪酰基取代的下述单糖、二糖和三
塘中的一种或多种：
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，R7选自羟基、直链或支链C1-C4烷氧基、
甲酰氧基或乙酰氧基；
优选的，R7选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭宝林，方伟，岑山，余利岩，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11