本发明专利技术公开了聚甲酚磺醛(Policresulen)在制备治疗登革病毒感染所致疾病的药物中的用途。所述登革病毒感染所致疾病包括登革热、登革出血热和登革热休克综合征。因此，聚甲酚磺醛对登革病毒的NS2B-NS3蛋白酶具有抑制作用，其可以应用于治疗由登革病毒感染引起的登革热、登革出血热和登革热休克综合征。
【技术实现步骤摘要】
聚甲酚磺醛在制备用于治疗登革病毒感染所致疾病的药物中的用途
本专利技术涉及药物治疗学领域，具体涉及聚甲酚磺醛在制备用于治疗由登革病毒感染引起的疾病的药物中的用途，所述由登革病毒感染引起的疾病为登革热、登革出血热或登革热休克综合征。
技术介绍
登革病毒(DengueViruses，DV)属于黄病毒属(Flavivirus)，是热带以及亚热带地区传播最广的病原体之一。登革病毒的感染会导致一系列严重的传染性疾病，临床上主要表现为登革热(Denguefever，DF)，登革出血热(Denguehemorrhagicfever，DHF)以及登革热休克综合征(Dengueshocksyndrome，DSS)、其中以DHF/DSS致死率为高，主要发生于新生儿和二次感染的人群[TheLancet,1998,352(9132):971-977.MicrobesandInfection,2010,12(2):113-118.]。登革病毒根据E蛋白的抗原性不同，可分DV1、DV2、DV3、DV4这4种血清型。感染其中任意一型的DV不仅不会使机体对其他三型的登革热病毒产生抵抗反而增加了被其他三型登革热病毒感染的可能。DV的这种抗体依赖性感染增强作用(Antibody-dependentenhancement，ADE)使得疫苗的研制变得异常困难，目前最有效的预防措施在于防蚊[ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2007,104(22):9422-9427.]。靶向病毒的蛋白酶发现其高活性抑制剂已经作为一种极有前景的抗病毒策略在治疗HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)，HCV(HepatitisCvirus)等病毒感染上广泛应用，并取得了一定的效果。目前，已有数个HIV和HCV的蛋白酶抑制剂正在进行临床研究[AntiviralRes.2010,85:210-231.ExpertOpin.Emerg.Drugs,2008,13:1-19.]。基于此研究策略以及鉴于NS3蛋白酶在登革病毒复制过程中的极度重要性的作用，该蛋白被认为是最有前景的抗登革病毒药物靶点[Antiviralresearch,2008,80(2):94-101.]。另外，有研究报道NS3蛋白酶N末端活性主要依赖于NS2B蛋白的辅助[Journalofvirology,1993,67(4):2034-2042.]，因此许多研究将NS2B/NS3作为一种主要的分子靶标来开发抗登革病毒药物[Antiviralresearch,2010,85(3):450-462.]。聚甲酚磺醛是一种高分子量有机酸，pH值接近于4，可以通过蛋白凝固和促进血管肌纤维的收缩作用起到止血的功能；可以通过选择性的和坏死或病变组织细胞膜的磷脂结合，导致病变组织细胞死亡；还可以通过高酸和蛋白凝固作用具有广谱的抗菌作用，包括葡萄球菌(staphylococcusspp.)，链球菌(streptococcusspp.)和白色念珠菌(Candidaalbicans)。可用于治疗宫颈糜烂、阴道各种炎症或切片检查后的止血。也可用于治疗小面积烧伤、肢体溃疡、褥疮及慢性皮炎等[RevColBrasCir.2014,41(2):92-98.]。所述聚甲酚磺醛具有如下结构式：其中，n为1的结构是其主要成分。本专利技术经随机筛选发现聚甲酚磺醛是2型登革病毒的NS2B-NS3蛋白酶的抑制剂，可以抑制登革病毒的复制活性。因此，聚甲酚磺醛可应用于治疗由登革病毒感染引起的登革热、登革出血热和登革热休克综合征。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供聚甲酚磺醛在制备用于治疗由登革病毒感染引起的疾病的药物中的用途。所述疾病为登革热、登革出血热或登革热休克综合征。本专利技术的另一目的是公开聚甲酚磺醛在制备作为登革病毒的NS2B-NS3蛋白酶的抑制剂中的用途。本专利技术的有益效果本专利技术创造性地发现了聚甲酚磺醛的新的作用靶点和药效，其对登革病毒的NS2B-NS3蛋白酶具有抑制作用。同时还具有抑制登革病毒复制的作用。所述聚甲酚磺醛可用于治疗由登革病毒感染引起的登革热、登革出血热和登革热休克综合征。附图说明图1为显示聚甲酚磺醛可以浓度依赖性的结合NS2B-NS3蛋白的图。图2为显示聚甲酚磺醛可以浓度依赖性的抑制NS2B-NS3活性的图。图3为显示聚甲酚磺醛对BHK-21的细胞毒性的图。图4为显示聚甲酚磺醛可以浓度依赖性的抑制DENV2报告病毒的活性的图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但不限制本专利技术。试验实施例试验实施例1：聚甲酚磺醛对NS2B-NS3结合活性测定实验本专利技术在大肠杆菌BL21(DE3)中表达并分离纯化获得2型登革病毒的NS2B-NS3蛋白，测试了聚甲酚磺醛对NS2B-NS3的结合活性。实验表明，聚甲酚磺醛能浓度依赖性的和NS2B-NS3结合，其平衡解离常数KD为0.69μg/mL。1、实验材料和方法1)NS2B-NS3蛋白的制备：将2型登革病毒的NS2B-NS3基因序列(NS2B(aa49-95)-Gly4-Ser-Gly4-NS3(aa1-185)克隆到pET15b原核表达载体上，转化至大肠杆菌BL21(DE3)中进行表达，用His柱纯化得到的NS2B-NS3蛋白，透析、浓缩到约10mg/mL。2)NS2B-NS3蛋白芯片的制备：使用GE公司生产的BiacoreT200仪器完成这部分工作。所有的实验都在25℃进行。NS2B-NS3通过标准氨基偶联的方法偶联到芯片CM5表面上，具体步骤如下：首先，配制HBS-EP工作缓冲液(10mMHepes,150mMNaCl,3.4mMEDTA,0.005％(v/v)surfactantP20,pH7.4)，平衡机器至基线平稳。偶联时，0.2M1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和50mMN-羟基丁二酰亚胺(EDC/NHS)1：1混和，以5μL/min进样7分钟活化芯片表面。NS2B-NS3用10mM(pH3.9)的乙酸钠溶液稀释至终浓度为15μg/mL，以5μL/min流速进样固定在芯片表面。最后，1M乙醇胺(pH8.5)以5μL/min流速进样7分钟，进行芯片表面的封闭，至最终的偶联量为5000RU。NS2B-NS3偶联完成后，平衡过夜至基线平稳，然后进行聚甲酚磺醛与NS2B-NS3结合的相关动力学研究。3)化合物结合活性测定实验方法：用SPR的方法测定聚甲酚磺醛(安徽德信佳生物医药有限公司，50％水溶液)与NS2B-NS3的结合活性。分别用HBS-EP缓冲液稀释聚甲酚磺醛母液到5.89μg/mL，4.12μg/mL，2.88μg/mL，2.01μg/mL，1.41μg/mL，0.99μg/mL，0.69μg/mL，0.48μg/mL离心后自动进样，检测不同浓度聚甲酚磺醛与NS2B-NS3的结合活性。聚甲酚磺醛与NS2B-NS3的相互作用分别用BiacoreT200控制软件中的动力学分析Wizard进行动力学实验。所有小分子进样时，流速为30μL/min，进样1分钟，解离2分钟，然后分别用HBS-EP缓冲液洗脱2分钟，以完成一个循环。得到的数据根据BiacoreT200evaluationso本文档来自技高网...
【技术保护点】
聚甲酚磺醛在制备用于治疗由登革病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.聚甲酚磺醛在制备用于治疗由登革病毒感染引起的疾病的药物中的用途。2.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈旭，陈静，李剑，毛斐，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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