包含凝血酶和果胶的干燥垫制造技术

本发明专利技术涉及一种包含果胶、二价阳离子和凝血酶的干燥垫及其制备。优选地，本发明专利技术的干燥垫中的果胶的密度在约等于或大于1％至小于7％(w/v)的范围内。根据本发明专利技术的垫包含具有低甲氧基含量的果胶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及凝血酶-果胶垫及其制备。
技术介绍
果胶是从植物物质提取的天然多糖。果胶主要由D-半乳糖醛酸(GalA)单体通过α-(1-4)糖苷键连接的直链组成。这些GalA单体具有酯化羧基(COOCH3)侧链，该酯化羧基侧链可被三种不同的侧链取代：羧基(COOH)、羟基(OH)和氨基(NH3)，得到具有不同特性的果胶[PradeRA等人，Pectins,pectinasesandplant-microbeinteractionsBiotechnolGenetEngRev.1999]。侧链的类型通过由特定的酶(根据侧链)促进的化学反应；以及通过溶液条件(例如，pH水平、不同的糖类的存在、离子组成等)来确定。果胶有两种主要类型：高甲氧基(HM)果胶和低甲氧基(LM)果胶。这两类之间的区别在于酯化GalA单体与总GalA单体之间的比率(称为“酯化度”-DE)。通常，商用HM果胶的DE值在60％至75％的范围内，LM果胶的DE值为20％至40％。果胶用于食品行业例如作为增稠剂，以及医疗行业例如作为丸剂包衣材料。两种果胶类型的凝胶形成性质：在以下条件下将水加入HM果胶粉末中将形成凝胶：pH为约3、热(75-80℃的温度)以及可溶性固体例如多糖以等于或大于65％的浓度存在。多糖的加入减少了果胶-水相互作用，并替代地产生了果胶-糖类相互作用，从而有助于提高胶凝活性。与HM果胶相比，LM果胶在更宽的pH范围(2.5-6.5)内形成凝胶，并且凝胶形成与多糖含量和温度水平无关。LM果胶需要存在二价阳离子(例如钙；约30-40mg钙/1克果胶)，以用于适当地形成凝胶。LM果胶胶凝机制涉及羟基与羧基侧链基团之间的分子内化学键的形成。该结构称为“蛋盒”模型，其中钙被捕获在结构中并形成牢固凝胶。由于凝胶形成需要酸性pH(氢在酸性pH下不释放)，HM果胶类型具有低含量的羧基侧链基团且缺乏带负电的羧基侧链基团，因此加入带正电的钙离子既不会导致凝胶形成，也不会导致在空间上形成“蛋盒”结构。一些出版物涉及包含含有或不含有凝血酶的果胶的组合物：US2012/0282320涉及可用作阻止出血的伤口敷料的止血粉末的组合物。该止血粉末包含果胶酸银部分。根据该说明书，所用的果胶还应修正为与可溶性钙盐反应，生成不溶性果胶酸钙。示例是包含2.3％果胶酸银的止血粉末的组合物。该公开明确指出止血粉末的使用优于冻干敷料。US7019191公开了包含织物基底和设置于基底上并透过基底的多孔、水溶性或水溶胀性聚合物基体的冻干止血伤口敷料，以及制备此类止血伤口敷料的方法。多糖被列为水溶性或水溶胀性聚合物的一种可能选择(共有17种可能选择)；果胶被列为35种可能的多糖中的一种可能的多糖。还提到，敷料可带有例如凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白。GB708148涉及止血制剂及其制造工艺。专利技术人发现，将碱性吖啶衍生物加入凝血酶制剂提高了凝血酶的活性。该专利公开了果胶和果胶衍生物作为一种可能选择被包含于凝血酶制剂中。示例是冷冻干燥的果胶-凝血酶溶液的止血制剂。该止血制剂包含10％果胶。US4265233公开了其上固定有凝血因子XIII的伤口愈合材料。该材料有助于在伤口部位形成稳定的纤维蛋白。根据该说明书，优选地凝血酶与因子XIII一起固定到材料上。该材料呈单丝、纤维集合体、膜或海绵的形式。还提到，果胶作为可构成结构的一种选择(在大列表之外)。该专利涉及因子XIII和凝血酶粘结到各种结构，例如果胶结构。US4292972涉及具有由水状胶体、明胶、果胶和羧甲基纤维素钠形成的医疗可用的止血和粘合性质，并且密度为约0.01至约0.10克/cc的冻干泡沫海绵产品。明胶以最终产品的约20重量％至约80重量％存在，果胶和羧甲基纤维素钠各自以最终产品的约10重量％至约50重量％存在。该产品通过形成水状胶体的水性胶态分散体、充气或发泡、冷冻以及冻干制备。US2008/0260810涉及包含可吸收泡沫、可吸收机织或针织织物、凝血酶和纤维蛋白原的止血剂。根据该说明书，可吸收泡沫可以是生物相容性、水溶性或水溶胀性聚合物。用于制造该泡沫的优选的生物相容性、水溶性或水溶胀性聚合物包括多糖。还提到，果胶作为可能多糖海量列表中的一种可能多糖。该专利申请举例说明了一种包含羧甲基纤维素(作为水溶性或水溶胀性聚合物)和连接到氧化再生纤维素织物的白蛋白(作为发泡剂/表面活性剂)以及掺入到泡沫中或喷洒到泡沫上的凝血酶和纤维蛋白原的泡沫。US5688923涉及多价阳离子交联的果胶纤维组合物，该组合物由可用于制备局部施用的伤口敷料的钙敏感性低甲氧基(LM)果胶构成。凝血酶是催化可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白的丝氨酸蛋白酶。在手术中，通常，液体凝血酶作为独立的产品通过在活动性出血部位将内源纤维蛋白原转化为纤维蛋白来遏止出血。然而，液体凝血酶可被渗出的血液从出血部位冲掉，因此独立的凝血酶的使用效果不佳。为了克服此问题并使凝血酶物理保持在活动性出血部位上，可有利地使用包括凝血酶的垫、海绵或补片。一些出版物描述了由动物来源蛋白质(例如胶原或明胶)与止血用途的凝血酶组合形成的干燥泡沫海绵的使用。然而，来自动物来源的海绵的制备工序花费高昂，而来自植物物质的海绵的制备可节省成本。此外，动物来源物质可能存在传播感染原诸如病毒的风险。本专利技术涉及一种克服现有技术垫的上述和其他缺陷的垫。
技术实现思路
本专利技术涉及包含果胶、二价阳离子例如钙、和凝血酶的干燥垫及其制备。优选地，本专利技术的干燥垫中果胶的密度在约1％至小于7％(w/v)的范围内。根据本专利技术的垫包含具有低甲氧基含量的果胶(本文中称为“LM果胶”)。有利地，根据本专利技术制备的垫是均匀的，具有高液体/血液吸收能力，由于其在不损坏的情况下可易于操作以适形于身体器官的形状，因此具有延展性，表现出对目标组织的粘附力增加，并且在操作和处理期间可保持完整。由于垫的延展性或适应性，可将其施用于具有不同结构和形状的多种器官。值得注意的是，根据本专利技术制备的垫具有改善的粘合性质。它可用于促进在出血部位形成纤维蛋白，从而提高止血能力(例如通过垫中存在的凝血酶对来源于患者血液的纤维蛋白原的作用)。在本专利技术的一个实施方案中，干燥垫中的果胶密度为大于1％至小于7％(w/v)。在本专利技术的另一个实施方案中，干燥垫中的果胶密度为约1％至约5％(w/v)。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含果胶、二价阳离子和凝血酶的干燥垫，所述果胶的密度在等于或大于1％至小于7％(w/v)的范围内，其中所述果胶是低甲氧基(LM)果胶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.26 IL 229645;2013.11.26 US 61/9088771.一种包含果胶、二价阳离子和凝血酶的干燥垫，所述果胶的密度在等
于或大于1％至小于7％(w/v)的范围内，其中所述果胶是低甲氧基(LM)
果胶。
2.根据权利要求1所述的垫，其中所述果胶密度为大于1％至小于7％
(w/v)。
3.根据权利要求1所述的垫，其中所述果胶密度为约1％至约5％(w/v)。
4.根据权利要求1所述的垫，其中所述果胶密度为约1％至小于5％
(w/v)。
5.根据权利要求1至权利要求4中任一项所述的垫，其中所述果胶密度为
约3％至小于5％(w/v)。
6.根据权利要求1至权利要求5中任一项所述的垫，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：E伊兰，Y古曼，R埃维里，E德克，
申请(专利权)人：奥姆里克斯生物药品有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL