氯雷他定透皮贴片制造技术

本发明专利技术公开了氯雷他定透皮贴片及其制备方法和其在制备治疗变态反应性疾病的药物中的应用。本发明专利技术将活性成分氯雷他定与胶粘骨架材料混合制成胶粘骨架型透皮贴片，或与胶粘剂、骨架控释材料等混合制成复合型透皮贴片。本发明专利技术氯雷他定透皮贴片的胶粘剂还包括聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类等。本发明专利技术的氯雷他定透皮贴片还包括交联剂、增塑剂、溶剂。本发明专利技术进一步包括促透技术，在处方中加入渗透促进剂如油酸、薄荷醇、氮酮或磷脂等可显著提高氯雷他定透皮速率。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氯雷他定透皮贴片及其制备方法和其在制备治疗变态反应性疾病的药物中的应用。本专利技术还进一步包括促透技术，在处方中加入渗透促进剂如油酸、薄荷醇、氮酮或磷脂等可显著提高氯雷他定透皮速率。
技术介绍
变态反应性疾病是一种常见病和多发病，据估计，约占世界人口10-25％的人群患有过敏性鼻炎。抗组织胺药可防止组胺与血管和周围神经细胞的结合，缓解炎症反应，解除鼻炎、喷嚏、流涕等症状，是目前适用于过敏性鼻炎等变态反应性疾病的最为有效的一类药物。氯雷他定是由Schering-plough公司研制开发，并于1988年在比利时上市的三环类抗组胺药，与其他抗组胺药如苯海拉明、扑尔敏、特非那丁及阿斯米唑相比，氯雷他定对抗外周H1受体的作用具有更强的选择性，因此，疗效更加显著，且无嗜睡等副作用。该药在1998和1999连续两年排名世界最畅销药前4名，预测2002年销售额可达40多亿美元，是迄今为止世界销量最大、最受医生和患者欢迎的抗过敏药物。作为抗过敏药物，给药途径一般采用口服或透皮给药，目前国内外上市的氯雷他定均为口服制剂。药代动力学研究资料表明，食物对药物的吸收代谢会产生很大影响。有关氯雷他定透皮技术的研究，国内尚未见文献报道，国外仅有氯雷他定凝胶剂透皮技术的体外研究(美国专利4910205)报道，而无体内吸收结果。氯雷他定为脂溶性化合物，不溶于水，分子量为382.89，经对理化常数测定及渗透系数预测，表明氯雷他定本身渗透性能不能完全满足治疗要求。
技术实现思路
为了克服现有技术中的不足，本专利技术提供能够完全满足治疗要求的一种氯雷他定透皮贴片本专利技术还提供一种氯雷他定透皮贴片制备方法本专利技术进一步提供一种氯雷他定透皮贴片治疗变态反应性疾病的用途。为了实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下的技术方案。本专利技术的透皮贴片是以氯雷他定作为活性成分。本专利技术的氯雷他定贴片包括含有胶粘骨架材料的粘骨架型透皮贴片，或含有胶粘剂和控释材料的复合型透皮贴片。本专利技术的处方中固定EUDRAGIT E 100用量为1.8g，葵二酸二丁酯和琥珀酸用量的计算以EUDRAGIT E 100为基准，计算二者分别占EUDRAGIT E 100的百分比。本专利技术的氯雷他定粘骨架型透皮贴片包括胶粘剂、交联剂、增塑剂、溶剂。本专利技术复合型氯雷他定贴片优选使用聚硅氧烷类或聚异丁烯类压敏胶加控释材料制备而成。本专利技术的胶粘剂包括聚丙烯酸酯类高分子材料、聚硅氧烷类和聚异丁烯类。优选使用聚丙烯酸酯类高分子材料。优选的聚丙烯酸酯类高分子材料包括Eudragit E100。Eudragit E100用量的优选的范围为45％～90％(g/ml)；Eudragit E100用量更优选的范围为55-65％(g/ml)。本专利技术的交联剂优选是琥珀酸，琥珀酸的有效范围为2~18％。本专利技术的增塑剂优选是葵二酸二丁酯，葵二酸二丁酯的有效范围为20~70％。。本专利技术使用的溶剂使用的是有机溶剂，更优选的溶剂是醇类；更优选的溶剂是低级醇；最优选的溶剂是乙醇。在本专利技术的优选的实施方案中，透皮贴片包括氯雷他定，EUDRAGITE100、琥珀酸、葵二酸二丁酯和乙醇。以EUDRAGIT E 100为基准，每1.8克EUDRAGIT E 100，对应琥珀酸4.4-7.5％，葵二酸二丁酯40-50％，乙醇3ml，氯雷他定的载药量为0.65-0.75mg/cm2。根据本专利技术，在优选的技术方案中，本专利技术的透皮贴片还包括药效学上可接受的渗透促进剂。优选的渗透促进剂包括油酸、薄荷醇、氮酮、磷脂。油酸优选的用量范围为10％~15％(ml/ml)，更优选的用量范围为10％。薄荷醇优选的用量范围为1％-2％。氮酮优选的用量范围为3％-10％。磷脂优选的用量范围为1％-2％。根据本专利技术还包括的透皮贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(A)称取氯雷他定、胶粘剂、交联剂、增塑剂、溶剂；(B)胶粘剂、交联剂、增塑剂混合，加入溶剂，静置24小时，使胶粘剂充分溶胀；(C)加入氯雷他定，可选择的加入促透剂，静置数小时；充分搅拌混合使成含药胶液，超声脱气；(D)涂布于防粘纸上，加背衬层，加防粘层，干燥。通过正交试验设计，优化处方配比。在琥珀酸和葵二酸二丁酯的有效范围内，选用正交表L9(34)，设计实验方案，并按正交表处方制备胶粘骨架贴片，分别考察体外透皮速率、溶液粘度和剥离粘性。结果表明表明当葵二酸二丁酯和琥珀酸用量较大时，制备干燥后的贴片剥离粘性大，在皮肤上会有残留。特别是当葵二酸二丁酯大于等于60％，琥珀酸用量大于等于15％时，贴片的粘和力过大，在皮肤上残留过多。载药量大于等于0.88mg/cm2时，当贴片干燥后，药物会从贴片中慢慢析出，且放置时间越长，析出越严重，不利于保存。乙醇用量增大，溶液粘度降低，在涂铺过程中，不易黏附在背衬层。综合各种考察各项指标指标，即处方EUDRAGIT E 100用量为1.8g，琥珀酸6.5％，葵二酸二丁酯45％，载药量为0.71mg/cm2，乙醇3ml，为最佳方案。本专利技术进一步在对氯雷他定胶粘骨架贴片处方研究基础上，通过促渗透技术研究，提高氯雷他定透皮释药速率，并通过体内血药浓度测定，考察体内外相关性，评价透皮制剂体内释药效果。具体讲，本专利技术以处方EUDRAGIT E 100用量为1.8g，琥珀酸6.5％，葵二酸二丁酯45％，载药量为0.71mg/cm2，乙醇3ml为基础处方，又分别加入促透剂油酸、薄荷醇、氮酮和磷脂，按胶粘骨架型透皮贴片制备方法，制备含不同促透剂的氯雷他定贴片，测定不同时间累积透过量Q(μg)，以释药时间t为横坐标，释药量Q为纵坐标，绘制释药曲线。试验结果表明促透剂油酸(10％)、薄荷醇(1％)、氮酮(5％)和磷脂(2％)能达到良好的促透效果。结果见附图1。以时间t对Q回归，计算释药方程，结果如下不含促透剂Q＝1.4431t-3.9594，r＝0.98710％油酸Q＝4.3965t-1.8478，r＝0.99791％薄荷醇Q＝3.6529t-5.4468，r＝0.99745％氮酮Q＝3.7101t-0.5709，r＝0.99682％磷脂Q＝3.1285t-7.1914，r＝0.9964释药方程的斜率即为透皮速率，上述结果表明，加入适量的促透剂，能显著增加氯雷他定体外渗透速率，促渗效果依次为油酸＞薄荷醇＞Azone＞磷脂，油酸可使氯雷他定渗透速率由1.44μg/cm2.h增加到4.4μg/cm2.h，且迟滞时间较短。本专利技术的氯雷他定贴片剂克服了氯雷他定口服制剂在服用时，食物对药物的吸收代谢产生的影响。本专利技术的制剂与口服制剂相比，不受胃肠道因素及其他代谢因素影响，只与皮肤因素有关。此外，过敏反应随时随地都会发病，透皮制剂使用更为方便，可实现灵活多变的个体化给药。含氯雷他定的胶粘骨架贴片皮肤刺激性小，具有较好的体内透皮速率，血药浓度平稳，维持时间长，可更好地用于过敏性疾病的治疗。附图说明图1含不同促透剂的氯雷他定贴片体外渗透曲线图2不同比例油酸处方体外释药曲线图3不同比例薄荷醇处方体外释药曲线图4不同比例氮酮处方体外释药曲线图5不同比例磷脂处方体外释药曲线图6含10％油酸的氯雷他定贴片家兔体内药时曲线具体实施方式下面的实施例用来进一步说明本专利技术，但是这并不意味着对本专利技术的任何限制。实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透皮贴片，其特征在于，含有氯雷他定、胶粘剂、交联剂、增塑剂、溶剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉玲，王春霞，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]