核因子-κB多肽抑制剂及其应用制造技术

技术编号:13276622 阅读:173 留言:0更新日期:2016-05-19 01:53
本发明专利技术涉及药物领域,具体涉及具有抑制核因子-κB,能预防和治疗类风湿性关节炎的多肽。其序列为KPARGDGFPAAM是全新的序列,本发明专利技术的有益效益是可用于治疗类风湿性关节炎,具有潜在的新药开发价值。

【技术实现步骤摘要】

: 本专利技术设及药物领域,具体设及用于预防和治疗或预防类风湿性关节炎的核因 子一ΚΒ多肤抑制剂。
技术介绍
: 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是临床最常见的炎性关节病和主要致 残因素之一。在全世界约为0.5%-1.0%,RA的发病在我国约为0.4%dRA可发生于任何年 龄,随着年龄的增长,发病率也随之增高。女性高发年龄为45-55岁,性别与RA发病关系密 切,男女之比约1:3"RA是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病,此區性、对称性、多 滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现,属于自身免疫炎性疾病。患者常W手部或腕部 疼痛及肿胀(特别是腕背部的肿胀)为首发症状,症状持续不缓解,普通的对症治疗虽可W 缓解症状,但常常由于用药不规则或不足量而导致症状反复。病情进展时可W出现明显的 晨僵,通常可达1小时W上,并不断加重;同时出现一定的关节功能障碍。 类风湿关节炎的病因和发病机制尚未完全明了,其基本病理特点是血管炎和滑膜 炎。关节内滑膜血管增生,形成血管繫,导致滑膜增厚,渗出增多,分泌多种细胞因子,侵犯 软骨并引起骨质损害。对其周围的肌腔、初带、腫銷W及肌肉等组织也均可侵蚀,从而影响 关节的稳定,容易发生关节崎形而出现功能障碍。血管炎亦可侵犯周身各脏器组织,形成系 统性疾病。 目前治疗RA的药物分为两大类:控制症状药和控制疾病药。由于RA病因不明,故当 今并无堪称控制疾病的药。控制症状的抗风湿药分为四类:一、非酱体类抗炎药,通常称为 一线药,运类药物种类繁多,国内市场已多达数十种。二、类固醇激素,激素是一个非常好的 止痛抗炎药,但长期单独使用不能改善病情,反而带来许多副作用,激素作为二线慢作用药 起效前的过渡性用是可W的,但用量要小,时间不宜过长。在病情较重,伴有关节外表现的 患者,短期治疗冲击,并联合二线药治疗时必须的。Ξ、慢作用抗风湿药,通常称为二线药, 所谓慢作用药包括抗追药、金盐、青霉胺和柳氮舰胺化晚,它们治疗RA起效慢,长期作用对 RA病情有一定缓解作用,故也称病情改善药。四、免疫抑制剂:常用有甲氨噪岭、环憐酷胺、 硫挫嚷岭、雷公藤、青风藤等。 核因子-KB是一种广泛存在于细胞内的核转录因子,与关节炎中炎症的发生,软骨 损伤,细胞迁移W及血管繫的形成都有重要的关系。W核因子-KB为作用祀点,可能成为治 疗关节炎等疾病的新途径。非酱体类抗炎药,糖皮质激素、糖胺聚糖W及新型蛋白酶体抑制 剂等发现都可抑制核因子-KB的激活。另外,核因子-KB诱骗性寡脱氧核巧酸和siRNA干扰治 疗也取得了可喜的成就。尽管如此,并没有成熟开发的核因子一KB多肤抑制剂问世,用于治 疗RA。
技术实现思路
: 本专利技术目的是针对现有核因子-KB括抗剂的特点,设计一种分子量小的核因子-KB 多肤括抗剂,可w避免产生抗原反应,更加适用于临床的应用。本专利技术技术方案是提供一种核因子一KB多肤抑制剂1,其序列为KPARGDGFPAAM,及 在治疗或预防类风湿性关节炎药物中的应用。[000引有益结果: 本专利技术中的核因子一ΚΒ多肤抑制剂1序列KPARGDGFPAAM,可W祀向抑制核因子一 ΚΒ,抑制核因子一ΚΒ受体产生的生理或病理的效应,达到预防或治疗类风湿性关节炎的效 果。 专利技术人经过大量实验获知核因子一ΚΒ多肤抑制剂能够抑制胶原型大鼠类风湿关 节炎和DBA/1小鼠胶原型类风湿性关节炎的发展,体内实验证明具有显著的治疗类风湿型 关节炎的效果,并且副作用少,用量少成本降低。说明本专利技术设计的核因子一ΚΒ多肤抑制剂 1科学、合理、可行有效,能作为治疗或预防类风湿性关节炎药物。【具体实施方式】 本专利技术多肤由上海吉尔合成。[001^ 实施例1 多肤在胶原诱导小鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用 构建胶原型小鼠关节炎动物模型,研究多肤对小鼠胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritiS,CIA)的治疗作用。采用小鼠作为受试动物,SPF级DBA/1小鼠90只(由上 海西普尔-必凯实验动物有限公司(Sino-化itish SIPPR Lab.Animal Ltd)提供,动物生产 许可证号码:SCXK(沪)2008-0016),雄性,7-8周龄,体重为18-22g,随机分成9组,分别是正 常对照组,模型对照组,多肤低中高3个剂量组(0.2,0.4,0.8mg/kg)和阳性药对照组(甲氨 蝶岭Img/kg)。除正常组外,第0天各实验组建立小鼠 CIA模型,方法是鸡软骨Π 型胶原kn) 用0. lmol/1醋酸溶解成4mg/ml的溶液,于4°C冰箱过夜。实验当天用Π 型胶原与含4mg/ml Myeobaeterium tuberculosis shain H37Rv的完全弗氏胶原(CFA)等体积充分乳化,待 DBA/1小鼠麻醉后,于其尾部皮内每只注射乳化剂50μ1进行致敏,21d后用4mg/ml的Π 型胶 原(cn)与不完全弗氏胶原(IFA)等体积充分乳化后W相同剂量的乳化剂于尾部进行再次 免疫。造模第30d起皮下注射给药:多肤3个剂量组(0.2,0.4,0.8mg/kg):每日两次,连续10 天;阳性药对照组(甲氨蝶岭Img/kg):每五天一次,连续3次;正常对照组和模型对照组(生 理盐水):连续10天。分别于造模后第21天至第70天每3天称量体重、关节评分、分别检测左 右后足足踩直径来观察药物对小鼠胶原型关节炎的影响。在第70d,脱白处死小鼠。 关节炎评价指标如下:[00W 1)关节评分四肢:按0-4五级评分:0 =无红斑或红肿;1 =轻微的红斑或肿胀,其中的一个前/ 后趾关节有红斑或肿胀;2 =多于一只趾出现红斑或肿胀;3 =踩或腕关节下的足爪肿胀;4 =包括踩关节在内的全部足爪肿胀。小鼠四只足分别评分,最高评分为16分。分别于造模后第21天至第70天每3天进行关节评分,并记录结果。 2)现慢足踩直径分别于造模前和造模后第21天至第70天每3天用游标卡尺测量小鼠左、右足踩内 侧到外侧的直径和足踩厚度,并记录结果。 试验结果的计量资料w数学平均数加减标准差(mean + SD)表示,用SPSSll .0软件 进行各给药组与对照组之间进行t检验,表中*表示p<0.05,**表示p<0.01。 结果:造模后小鼠与正常小鼠相比较,在小鼠尾部皮内注射含灭活的结核分枝杆 菌完全弗氏胶原和胶原等体积混合的乳化剂,21天后尾部皮内注射不完全弗氏胶原和胶原 等体积混合的乳化剂左后,免疫后第27天,CIA小鼠足爪红肿,关节炎指数评分增高,模型组 第45-60天为肿胀高峰,模型组自第35天开始体重几乎不增加,后期还略微有下降。多肤在 胶原诱导小鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用见表1。由表可知,多肤在胶原诱导小鼠关 节炎动物模型都能发挥体内免疫保护作用,具体结果如下: 多肤对小鼠胶原型关节炎足爪肿胀度的影响,阳性对照组、多肤高、中、低剂量组 足爪肿胀度与模型组比较,均有极显著性差异(P<〇.01)实验结果具有统计学意义。多肤对 小鼠胶原型关节炎关节肿胀度的影响,阳性对照组、多肤高、中、低剂量组关节肿胀度与模 型组比较,均有极显著性差异(P<〇.01),实验结果具有统计学意义。多肤本文档来自技高网
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【技术保护点】
核因子-κB多肽抑制剂,其特征在于其序列为KPARGDGFPAAM。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:罗瑞雪
申请(专利权)人:苏州普罗达生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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