恩曲他滨的纯化方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体而言涉及恩曲他滨的纯化方法。本发明专利技术的目的在于提供一种恩曲他滨的纯化方法，将恩曲他滨以恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出，再将苯甲酸盐游离可以得到高产率高纯度的恩曲他滨，该方法简单高效，特别适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体而言涉及。 技术背景 恩曲他滨脑itricit油ine，式I )，化学名为（2R, 5S)-5-氣居甲 基）-1，3-氧硫杂环戊焼-5-基]胞嚼巧，恩曲他滨临床上与其他抗逆转录酶药物联合用于 治疗HIV-1感染。 恩曲他滨是一个光学纯化合物，具有构型为（2R，5S)的两个手性中必，其一般通 过立体选择性合成制备。由于恩曲他滨在水中具有较高溶解度，因此，如何将反应产物恩曲 他滨从含水的复杂反应体系中高效地实施分离纯化，成为实现工业化大生产必须解决的难 题。 W02011095987公开了将含产物恩曲他滨的反应体系经分液、多次调节抑、在大气 压W及减压下蒸傭、加水和甲苯溶解后再次分液、然后加入2-氣苯甲酸成盐W分离反应产 物。并公开了恩曲他滨与因代苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-居基-2-蔡甲酸、心焦谷氨酸 或天冬氨酸等有机酸成盐。然而上述方法所用试剂多，操作步骤繁琐，分离效果并不理想， 不适合工业化生产。 CN103833741A公开了将含产物恩曲他滨的反应体系经分液、多次调节抑、减压蒸 傭、加水溶解后用甲苯洗涂、然后加入水杨酸W及恩曲他滨水杨酸盐晶种后结晶分离反应 产物。申请人经过实验发现，通过恩曲他滨水杨酸盐的方法纯化恩曲他滨，达不到该文献所 述的收率，并且最终产品杂质含量较高。 CN103450166A公开的恩曲他滨精制品制备方法无成盐步骤，先将5- (4-氨 基-5-氣-2-氧代-1 (2H)-嚼巧）-1，3-氧硫杂环戊焼-2-甲酸-5-甲基-2-异丙基环己 醇醋还原，终止反应后降温，分别用酸和碱调节抑后过滤浓缩，加入水后升温溶解，有机溶 剂萃取除去薄荷醇，水层再浓缩得到恩曲他滨粗品，粗品再经重结晶步骤得到精制品，该方 法操作步骤繁琐，且杂质含量较高，难W适应工业化生产。 现有技术恩曲他滨的纯化工艺存在诸多缺陷，因此仍然需要一种简单高效的方法 纯化恩曲他滨，本专利技术提供了送样的方法。
技术实现思路
本申请人经过大量的实验研究，出乎预料的发现在恩曲他滨的制备过程中加入苯 甲酸制备成恩曲他滨苯甲酸盐，再将苯甲酸盐游离可w得到高产率高纯度的恩曲他滨，且 制备简单易操作，特别适合工业化生产。 本专利技术的目的在于提供一种恩曲他滨（式I )的纯化方法，包括：将恩曲他滨W恩 曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出。 本专利技术的纯化方法，进一步包括：恩曲他滨苯甲酸盐（式III)进行反应制备恩曲他 滨， 上述恩曲他滨苯甲酸盐进行反应制备恩曲他滨的步骤中： 反应溶剂选自丙丽、了丽、戊丽、环戊丽、己丽、环己丽、己離、异丙離、1,4-二氧六 环、四氨巧喃、己酸己醋或己酸了醋的一种或几种的混合溶剂，优选为丙丽； 任选的，所述反应可W在加热的条件下进行。 本专利技术的又一目的在于提供一种恩曲他滨苯甲酸盐，其结构如式III所示， 本专利技术的再一目的在于提供一种恩曲他滨的制备方法，包括： (1) 5- (4-氨基-5-氣-2-氧代-1 (2H)-嚼巧）-1，3-氧硫杂环戊焼-2-甲酸-5-甲 基-2-异丙基环己醇醋（式II )在还原剂的存在下进行反应， (2)步骤（1)得到的反应产物与苯甲酸反应制备恩曲他滨苯甲酸盐（式III) 式II化合物可W通过市售获得，也可W通过现有技术的方法制备，例如 CN101066971A 或 PCT 专利申请 W02007077505。 其中所述步骤（1)的还原剂选自测氨化钢、测氨化钟、测氨化裡或氨化铅裡，优选 为测氨化钢或测氨化钟，最优选为测氨化钢； 其中所述步骤（1)可W根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自。~Cs 的醇、1，4-二氧六环、己離、己酸己醋、己酸了醋、四氨巧喃、己腊、苯、甲苯、二甲苯或DMS0 的一种或几种的混合溶剂，优选为甲醇或己醇中的一种或两种的混合溶剂，最优选为甲 醇；任选的，步骤（1)得到的反应混合物还包括如下处理步骤： i)浓缩后加水溶解， ii)用与水不混溶的有机溶剂洗涂。[002引其中所述有机溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、环己焼、石油離、己離、异丙離、 己酸己醋或己酸了醋中的一种或几种的混合溶剂，优选为甲苯； 任选的，所述步骤（1)得到的反应混合物的处理步骤进一步包括；在步骤i)之前 用酸调节抑值至1-6,在本专利技术的一个【具体实施方式】中，在步骤i)之前用酸调节抑值至 5 ； 其中所述步骤似中，可W通过加热溶解后冷却析出恩曲他滨苯甲酸盐，在本发 明的一个【具体实施方式】中，所述加热温度为70-8(TC。 上述恩曲他滨的制备方法，进一步包括：恩曲他滨苯甲酸盐（式III)进行反应制备 恩曲他滨（式I): 其中所述制备恩曲他滨的步骤可W根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂 选自丙丽、了丽、戊丽、环戊丽、己丽、环己丽、己離、异丙離、1，4-二氧六环、四氨巧喃、己酸 己醋或己酸了醋的一种或几种的混合溶剂，优选为丙丽。【具体实施方式】 本专利技术通过W下实施例进行详细说明，它们仅仅是实施例，并不限制本专利技术，凡是 基于本专利技术所实现的技术，均属于本专利技术的范围。 实施例1恩曲他滨苯甲酸盐的制备 将5- (4-氨基-5-氣-2-氧代-1 (2H)-嚼巧）-1，3-氧硫杂环戊焼-2-甲酸-5-甲 基-2-异丙基环己醇醋（40g，0.1mol)加入到200ml甲醇中，加入测氨化钢巧g，0. 24mol)， 室温反应，TLC监测反应完全后用6mol/L盐酸调节抑至5,减压浓缩，向浓缩液中加入60ml 水，用100ml甲苯洗涂两次，水层加入苯甲酸（20g，0. 16mol)，加热至70~8(TC溶清后降至 室温，过滤，将滤饼用40ml水洗涂两次，过滤，烘干，再用40ml异丙離洗涂、过滤、烘干，得到 恩曲他滨苯甲酸盐30g，收率81 %。 实施例2恩曲他滨的制备[003引将恩曲他滨苯甲酸盐30g加入到300ml丙丽中，回流反应2小时，趁热过滤，烘干， 得恩曲他滨17. 4g，收率87 %，HPLC纯度99. 9 % (面积归一化法）。 电 NMR巧OOMHz，DMS0-d6) : δ 6. 16(1H，m)、5. 41 (1H，t,重水交换后消失）、 5. 20(1H, t)、3. 82(lH，m)、3. 74(lH，m)、3. 44(1H, dd)、3. 14(1H, dd)， ESI-MS m/z + :270、ESI-MS m/z[M-田：246, IR (皿r) cm 1: ：3422、2957、2903、2856、1442、1408、1169、1093、1045。 实施例3恩曲他滨经其它有机酸盐的制备 将苯甲酸替换为对氣苯甲酸、水杨酸、草酸、马来酸或富马酸，并参照实施例1的 方法制备恩曲他滨有机酸盐，参照实施例2的方法制备恩曲他滨，结果见表1。 表1恩曲他滨有机酸盐和恩曲他滨的收率/纯度结果 注；纯度/含量参照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)进行测 定。【主权项】1. 一种，包括：将恩曲他滨W恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液 中析出。2. 权利要求1的纯化方法，进一步包括：恩曲他滨苯甲酸盐进行反应制备恩曲他滨。3. 权利要求2的纯化方法，其中反应溶剂选自丙丽、了丽、戊丽、环戊丽、己丽、环己丽、 己離、异丙離、1，4-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩曲他滨的纯化方法，包括：将恩曲他滨以恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭猛，周瑞，刘伟明，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32