偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途制造技术

技术编号:13203756 阅读:159 留言:0更新日期:2016-05-12 11:48
偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途,本发明专利技术涉及式I所示的偶氮苯衍生物,其可药用盐,及其制备方法,含有一个或多个这化合物的组合物,和该类化合物在治疗与炎症疾病,免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途 专利
本专利技术涉及式I所示的偶氮苯衍生物,其可药用盐,其水合物和溶剂化物,其多晶 和共晶,其同样生物功能的前体或衍生物,及其制备方法,含有一个或多个这化合物的组合 物,和该类化合物在治疗与炎症疾病,免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。 专利技术背景 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一类病因尚不十分明确的慢 性非特异性肠道炎症性疾病,近年来国内外IBD的发病率均呈上升趋势。IBD的发病机制比 较复杂,环境、遗传、感染、免疫等因素可能都参与了疾病的发生过程,多种细胞因子参与了 肠道过度的免疫反应和致病进程。 原发性IBD如克隆病(CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)在临床上 其典型症状和体征来源于肠道强烈的、细胞因子驱动的(非感染性)炎症反应。UC和CD有 一些相似的临床表现,并且有10% -15%的病例并不能很好的在这两种疾病中做出区分。 但两者在疾病的特征以及损伤部位上还是存在着区别。 此外,近年来研究发现IBD患者存在着血小板形态和功能的异常,表现为血小板 体积缩小,活化增加,促炎和促血栓作用增强,在IBD粘膜损伤中起重要作用。血栓形成和 炎症是紧密联系的进程,因此在IBD的致病机理和疾病的复杂化上也有着一定的作用。在 IBD患者的肠系膜血管中已经发现了血小板激活反应以及血小板-白细胞凝集反应的增 加,并有血小板聚集的发生。在UC患者中,血小板.白细胞聚集物(PLA)在肠系膜静脉血 中的含量超过了在动脉血中的含量,UC患者中肠系膜静脉循环中PLA的增加证明了被激活 的脉管内皮细胞激活了 PLA的形成。 细胞因子(cytokine,CK)是具有活性的多肽类或糖蛋白类物质,由免疫细胞分 泌,在机体的免疫应答中具有重要作用。11-1、11^-6、11^-8、肿瘤坏死因子(丨11111(^116(^〇818 factor,TNF)是公认能介导UC发病的促炎细胞因子,IL-4、IL 一 10具有抗炎作用。UC患 者的肠黏膜中抗炎CK水平下降,促炎CK水平升高,且升高的水平与UC的严重程度呈正相 关,免疫调节失衡的持久性促使炎症慢性化。研究发现TNF-β、IL-1、IL-6诱发的肠道炎 症反应主要通过诱导以IL-8为代表的趋化因子而实现。在UC中IL-4对淋巴细胞和巨噬 细胞发挥免疫调节作用,抑制单核巨噬细胞产生IL-1 β和TNF-α,同时下调活化的单核巨 噬细胞分泌氧自由基,该作用存在剂量效应关系。IL-10主要抑制单核巨噬细胞使其失活 从而抑制CK表达。UC患者IL-10的循环水平很高,能够下调IL-2、干扰素 IFN- γ等促炎 CK。IBD患者的IL-22具有促炎作用,其作用于结肠上皮的肌纤维母细胞,能促进炎症前细 胞因子和基质降解分子的表达。IL-13可增强上皮细胞的凋亡、降低细胞间紧密连接、减缓 上皮细胞重建速度,过量产生能损害上皮细胞屏障作用。UC患者血清中TNF-α、IL_8的浓 度明显增高,且与病情呈正相关。TNF-a可激活患者的上皮细胞,诱导趋化因子并促使中性 粒细胞在结肠黏膜炎症区域聚集,刺激炎症细胞分泌IL-8 ;而IL-17在肠道炎性CK的产生 过程中起重要作用。UC患者肠道病变固有层单核细胞分泌的IL-6和IL-8浓度明显高于非 病变部位,IL-6浓度与该部位黏膜固有层分泌的IL-17浓度呈正比关系,抗IL-17抗体能 否有效抑制IL-6和IL-8的分泌作用与抗体剂量有关。 巨嗤细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)能产 生大量TNF-α、IL_li3、IL_6细胞因子,在体外可抑制外周巨噬细胞随意运动,体内可增强 巨噬细胞聚集能力,造成肠道黏膜损伤。MIF在严重UC患者血清中浓度明显增高。转化生 长因子(transforming growth factor, TGF) - β 1是一种抗炎性CK,可调节细胞生长和分 化,抑制淋巴细胞的功能和增殖,抑制巨噬细胞激活,促进上皮损伤后修复及基质蛋白合成 与分泌。 肠道炎症主要是由于T细胞反应亢进,引起肠道黏膜免疫系统对肠道共生菌产生 高反应性。患者的结肠黏膜中可以检测到树突状细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、 肥大细胞等。UC患者组织中TLR2、TLR4表达量显著增高并产生更多的IL-12、IL-6。研究 表明UC活动性炎症的程度和结肠黏膜树突状细胞DCs浸润的频率显著关联。T淋巴细胞作 为最重要的免疫调节剂是免疫反应中抗原呈递的核心环节。调节性T细胞在UC发病机制 中也起着重要作用。肠上皮细胞IECs通过将抗原提呈给T细胞并通过分泌CK和化学增活 素对入侵细菌作出免疫应答,IECs可能通过其表面的TLRs促进肠道局部炎症的发展。 自然杀伤T细胞NKT是一类表达NK细胞表面分子NK1. 1和T-细胞受体(Tcell receptor,TCR)-⑶3复合物的T细胞亚群.非典型性NKT细胞介导的非典型Th2反应是UC 发病的重要原因之一. 细胞黏附分子CAM是一类位于细胞膜表面的与UC有密切关系的受体型跨膜糖蛋 白分子,参与炎症和免疫反应,介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质问黏附传递信息以及促 进淋巴细胞归巢。细胞凋亡又称程序性细胞死亡(programmed cell death, P⑶),是影响 UC患者肠黏膜损伤和免疫紊乱的重要机制之一,是细胞接受刺激信号后的一种主动、由凋 亡相关基因控制的细胞程序性死亡方式。上皮细胞凋亡加速和炎症细胞凋亡减慢同时存在 是造成UC炎症持续的重要原因。IBD肠黏膜病变部位的T细胞凋亡减少使活性T细胞不能 及时清除而大量聚集,产生针对自身肠组织的免疫反应。 PPAR-Y高表达于脂肪组织中,参与脂肪细胞的分化和调节胰岛索应答;其次为 结肠组织(主要表达于上皮细胞和巨噬细胞),在胃、小肠,肝脏、胰腺以及软骨、皮肤、神经 胶质细胞、气管上皮细胞和肾脏巾呈低水平表达。大多数组织中,PPAR-Yl mRNA的表达高 于PPAR- γ 3mRNA,仅脂肪组织为PPAR- γ 2mRNA高表达,PPAR- γ 3mRNA的表达局限于结肠上 皮和脂肪组织。 PPAR-γ的天然配体包括长链多不饱和脂肪酸、花生四烯酸代谢产物如15-脱 氧-Λ 12,14-前列腺素 J2(15d-PGJ2)等,人工合成配体包括噻唑烷二酮类(罗格列酮、曲 格列酮、吡格列酮等)、部分非甾体消炎药(NSAIDs)、L-酪氨酸源性化合物。细胞核内的 PPAR-γ与另一核受体维甲酸X受体(RXR)结合形成异二聚体。无 PPAR-γ配体存在时, 该异二聚体与共抑制因子结合.处于失活状态而不能与DNA结合;PPAR-γ与其配体结合 而激活后.共抑制因子的位置为转录共激活因子所取代.异二聚体与靶基因启动子区的序 列特异性PPAR反应元件(PPRE)结合,发挥转录调控作用。此外.PPAR-γ激活后还能以非 DNA结合的方式,如抑制NF-KB、STAT、NFAT等转录因子的转录活性而调控靶基因表达。 PPAR-Y1在肠上皮细胞、固有层巨噬细胞和淋巴细胞中均有表达本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的偶氮苯衍生物,其可药用盐,R1选自:R2选自:n=1,2,3,4,5m=1,2,3,4,5。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:冯志强王景静李莉
申请(专利权)人:中国医学科学院药物研究所
类型:发明
国别省市:北京;11

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