本申请提供抑制剂，其为抗炎剂，以及提供方法，其使用类似物抑制炎症以及预防或治疗与炎症相关的疾病和病症，例如心力衰竭和自身免疫疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及改善的抗炎剂及其用于抑制炎症的方法。特别地，本专利技术提供了 化合物，其可以抑制cryopyrin(NRLP3或NALP3)炎性小体的形成及其活化，以及提供使用其 类似物预防或治疗NRLP3炎性小体相关的疾病和病症的方法，例如心力衰竭和急性炎症性 疾病和慢性炎症性疾病。
技术介绍
炎性小体是蛋白复合物，其能够识别一组多样化的炎症诱导的刺激物和通过活化 半胱天冬酶-l(caspase-l)来控制重要的促炎细胞因子例如IL-Ιβ和IL-18的产生。全部炎 性小体都具有类似的结构，其一般由N0D样受体(NLR)感受器组分（即cryopyrin，; sensor)、适应器组分(ASC;adaptor)、效应器组分(半胱天冬酶-1; effector)和基 质组分(促炎性细胞因子白介素1β前体和白介素18前体)构成。感受器可以识别危险信号例 如组织损伤或受压期间分泌的损伤相关分子模式的分子(DAMPs)(细胞外ΑΤΡ、尿酸盐晶体、 淀粉体、细胞碎片），和病原相关分子模式(PAMPs )、及感染性病原体的进化保守结构。在 NLR家族成员中，cryopyrin(NLRP3或NALP3)是研究最多的炎性小体感受器。炎性小体的组 装要求cryopyrin的热蛋白结构域(pyrin domain)和适应器组分(ASC)(包含半胱天冬酶招 募结构域的凋亡相关微粒蛋白）之间的相互作用。该相互作用导致了对半胱天冬酶-1的招 募，并随后导致了促炎性细胞因子IL-β和IL-18的成熟和分泌。通过感受器、适应器和效应 器之间的复合相互作用，该炎性小体起到作为外部或内部压力的"卫士"的作用，以及作为 炎症反应的关键"放大器"的作用。 急性心肌梗塞(AMI)涉及一种临床综合征，其中心脏细胞由于缺血、在氧气供给和 需求之间的不平衡而死亡。在全世界，AMI都是导致不利的心脏重构、心力衰竭和死亡的最 常见的原因。AMI期间心脏细胞的死亡导致功能性心脏肌肉（心肌)的最初损失，随后是由无 菌性炎症反应介导的继发性损伤。在缺血性损伤例如AMI之后，炎性小体在炎症反应中占据 了核心角色。AMI期间炎症反应的程度预示着AMI病人的临床结果，具有更多炎症的病人表 现出更高比例的心力衰竭或死亡。最近的研究已经表明，使用针对感受器、cryopyrin的小 干扰(沉默)RNA来抑制实验性AMI中的炎性小体的形成，导致心脏损伤降低和更有利的梗塞 治疗(Mezzaroma等，科学院报PNAS2011; 127:143-152)。敲除了ASC(炎性小体的支架蛋白） 的小鼠中也观察到了类似效应。这些数据表明，在AMI期间cryopyrin在心脏炎性小体的形 成中起核心角色，以及在AMI之后抑制cryopyin从而防止不利的心脏重构的潜在价值。目前 没有已知的革E1向抑制cry opy r i η的药物。 格列本脲(glyburide)，是一种抗糖尿病药物，其可以促进胰腺细胞分泌胰岛素， 已经表明在体外其对骨髓细胞中的cryopyrin具有抑制活性。此外，一些观察性研究表明格 列本脲对病人具有保护性的抗炎效果。然而，格列本脲在体内作为有效的抗炎治疗的使用 受到超高剂量需求的限制，因为其会导致严重的、可能致死的低血糖症。而且，由于格列本 脲限制缺血预适应(一种先天保护效应），其已经表现出潜在的"心脏毒性"。 目前存在针对调节炎症，例如与AMI相关的无菌性炎症的新型治疗策略的迫切需 求。再灌注和抑制神经激素活化的现有方法已经成功地降低了 AMI的发病率和死亡率，但是 AMI仍然和心脏病和死亡的高发病率相关，所述心脏病和死亡与过度的未受反抗的炎性活 动相关。
技术实现思路
格列本脲的磺酰基和苯甲酰胺部分涉及cryopyrin的抑制，其中环己基脲部分涉 及胰岛素的分泌和缺血预适应。环己基脲部分的存在是称为磺酰脲类药物的特征。已经设 计了一种新型类似物家族，其包含磺酰基和苯甲酰胺部分，但是不包含格列本脲的环己基 脲部分，即不存在环己基脲部分，因此不是用于治疗糖尿病的磺酰脲类药物的一部分。所得 化合物可以抑制cryopyrin(NRLP3、NALP3)炎性小体的形成和活性，因此起抗炎剂的作用， 而不影响胰岛素的分泌或缺血预适应。相应地，本申请公开的内容提供了新型类似物，其为 抗炎剂，以及它们用于抑制炎症的方法，例如通过抑制cr y 〇 py r i n (NRLP3)炎性小体的形成 和活性来抑制炎症。在一些方面，试剂和方法用于治疗AMI，例如为了预防或治疗与炎症相 关的心力衰竭，最初炎症和"继发性"炎症均在AMI之后产生。在另一些方面，抑制剂用于预 防或治疗其他NRLP3炎性小体介导的疾病，例如痛风和各种自身炎症性疾病。当用于体内给 药时，有利地，所述抑制剂是无毒的。 本专利技术的其他特征和优点将在本专利技术的下述说明书中列出，其根据说明书是显而 易见的或可以根据本专利技术的实践而了解到。根据说明书和权利要求书特别指出的组合物和 方法，可以实现和获得本专利技术。 本专利技术的一个目的在于提供一种如式I所示的化合物：以存在或缺失； X是羰基或CH2或ch2〇h;以及 Y是ΝΗ、0、或S;以及 Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取 代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环 状的、被取代的或未被取代的Cl -C5烷基； V是：i)NRV，其中R1和R2是Η或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直 接键合的N的饱和杂环;或iii)未被取代的或被取代的胍部分；以及该化合物在药学上可接 受的盐。在一个方面，化合物是 一… 在另一个方面，化合物是 本专利技术也提供组合物，所述组合物包含这些化合物的每一种、和此处所述的它们 的变体(其与药学上可接受的载体相结合）。 本专利技术也提供预防或治疗所需个体中NRLP3炎性小体相关的炎症的方法，其包括 向所述个体给药有效治疗剂量的式I化合物的步骤： 其中 R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取 代的C1-C8烷基或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或 未被取代的C1-C8烷氧基； R4是卤素、氨基、硝基或氰基； R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于Η，或无支链的、支链的、饱和的、不 饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或无支链的、支链的、饱和 的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，或无支链的、支链 的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基 (alkylcarbonyl)、卤素、羟基、氨基、硝基和氰基； W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可 以存在或缺失； X是羰基或CH2或ch2〇h ;和 Y 是 ΝΗ、0、或S;和 Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取 代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环 状的、被取代的或未被取代的Cl -C5烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I所示的化合物：其中R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1‑C8烷基，或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1‑C8烷氧基；R4是卤素、氨基、硝基或氰基；R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于：H，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1‑C8烷基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1‑C8烷氧基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1‑C8烷基羰基，卤素，羟基，氨基，硝基，和氰基；W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1‑C4烷基，其可以存在或缺失；X是羰基或CH2或CH2OH；以及Y是NH、O、或S；以及Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1‑C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1‑C5烷基；V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H、或C1‑C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分；以及该化合物的药学上可接受的盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼奥·阿巴特，张世军，本杰明·范·塔塞尔，
申请(专利权)人：弗吉尼亚联邦大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。