一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入反-4-氨甲基环己烷-1-羧酸(2)0.043mol，亚硫酸钠溶液30—40ml,降低溶液温度至2--5℃，控制搅拌速度在130—160rpm,滴加苄氧羰酰胺(3)0.05—0.053mol,滴加时间控制在90—120min,析出白色晶体，将所得晶体溶于300ml氯化钾溶液，加入草酸溶液调节溶液pH至6—7,降低溶液温度至1--3℃，析出白色沉淀，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，用三乙胺溶液重结晶，得白色针状结晶反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10—15％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸的合 成方法。
技术介绍
环苯羧胺主要作用于α受体，直接兴奋α受体，较去甲肾上腺素作用为弱但较持久， 对心血管的作用与去甲肾上腺素相似。能收缩血管，持续地升高收缩压和舒张压，也可增强 心肌收缩力，正常人心输出量变化不大，但能使休克患者的心输出量增加。对心率的兴奋不 很显著，很少引起心律失常，无中枢神经兴奋作用。由于其升压作用可靠，维持时间较长，较 少引起心悸或尿量减少等反应。连续给药时，因本品间接在肾上腺素神经囊泡中取代递质， 可使递质减少，内在效应减弱，故不能突然停药，以免发生低血压反跳。反-4-Ν-苄氧羰氨甲 基环己烷-1-羧酸作为环苯羧胺药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量， 减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种环苯羧胺药物中间体反-4-Ν-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸的合成方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入反-4-氨甲基环 己烷-1-羧酸(2)0.043mol，亚硫酸钠溶液30-40ml，降低溶液温度至2-5°C，控制搅拌速度 在130-160rpm，滴加苄氧羰酰胺(3)0.05-0.053mol，滴加时间控制在90-120min，析出白 色晶体，将所得晶体溶于300ml氯化钾溶液，加入草酸溶液调节溶液pH至6-7，降低溶液温 度至1--3Γ，析出白色沉淀，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，用三乙胺溶液重结晶，得白色 针状结晶反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸（1);其中，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液的 质量分数为30-35%，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10-15%，步骤(i)所述的 草酸溶液的质量分数为20-30%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种， 步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的三乙胺溶 液的质量分数为90-95%。整个反应过程可用如下反应式表示： 本专利技术优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。【具体实施方式】 下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明： 一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸的合成方法 实例 1: 在安装有搅拌器的反应容器中，加入反-4-氨甲基环己烷-1-羧酸(2)0.043mol，质 量分数为30%亚硫酸钠溶液30ml，降低溶液温度至2°C，控制搅拌速度在130rpm，滴加苄氧 羰酰胺(3) 0.05mo 1，滴加时间控制在90min，析出白色晶体，将所得晶体溶于300ml质量分数 为10%氯化钾溶液，加入质量分数为20%草酸溶液调节溶液pH至6,降低溶液温度至1°C，析 出白色沉淀，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，用质量分数为90 %三乙胺溶液重结 晶，得白色针状结晶反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸10.64g，收率85%。 实例2:在安装有搅拌器的反应容器中，加入反-4-氨甲基环己烷-1-羧酸(2)0.043mol，质 量分数为32 %亚硫酸钠溶液35ml，降低溶液温度至3 °C，控制搅拌速度在140rpm，滴加苄氧 羰酰胺(3)0.051mol，滴加时间控制在1 lOmin，析出白色晶体，将所得晶体溶于300ml质量分 数为12%氯化钾溶液，加入质量分数为22%草酸溶液调节溶液pH至6,降低溶液温度至2°C， 析出白色沉淀，抽滤，硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，用质量分数为92%三乙胺溶液重 结晶，得白色针状结晶反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸11. Olg，收率88%。实例3:在安装有搅拌器的反应容器中，加入反-4-氨甲基环己烷-1-羧酸(2)0.043mol，质 量分数为35 %亚硫酸钠溶液40ml，降低溶液温度至5 °C，控制搅拌速度在160rpm，滴加苄氧 羰酰胺(3) 0.053mo 1，滴加时间控制在120min，析出白色晶体，将所得晶体溶于300ml质量分 数为15%氯化钾溶液，加入质量分数为30%草酸溶液调节溶液pH至7,降低溶液温度至3°C， 析出白色沉淀，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，用质量分数为95 %三乙胺溶液重 结晶，得白色针状结晶反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸11.39g，收率91%。【主权项】1. 一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸的合成方法，其特征 在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入反-4-氨甲基环己烷-1-羧酸 (2)0.043mol，亚硫酸钠溶液30-40ml，降低溶液温度至2-5 °C，控制搅拌速度在130 - 160rpm，滴加苄氧羰酰胺(3)0.05-0.053mol，滴加时间控制在90-120min，析出白色晶体， 将所得晶体溶于300ml氯化钾溶液，加入草酸溶液调节溶液pH至6-7,降低溶液温度至1--3 °C，析出白色沉淀，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，用三乙胺溶液重结晶，得白色针状结晶 反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸；其中，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为 30-35%，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10-15%。2. 根据权利要求1所述一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为20-30%。3. 根据权利要求1所述一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的三乙胺溶液的质量分数为90-95%。【专利摘要】一种环苯羧胺药物中间体反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入反-4-氨甲基环己烷-1-羧酸(2)0.043mol，亚硫酸钠溶液30—40ml,降低溶液温度至2--5℃，控制搅拌速度在130—160rpm,滴加苄氧羰酰胺(3)0.05—0.053mol,滴加时间控制在90—120min,析出白色晶体，将所得晶体溶于300ml氯化钾溶液，加入草酸溶液调节溶液pH至6—7,降低溶液温度至1--3℃，析出白色沉淀，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，用三乙胺溶液重结晶，得白色针状结晶反-4-N-苄氧羰氨甲基环己烷-1-羧酸；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10—15％。<!-- 2 -->【IPC分类】C07C269/04, C07C271/22, C07C269/08【公开号】CN105566165【申请号】CN201510981710【专利技术人】廖如佴 【申请人】成都卡迪夫科技有限公司【公本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种环苯羧胺药物中间体反‑4‑N‑苄氧羰氨甲基环己烷‑1‑羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入反‑4‑氨甲基环己烷‑1‑羧酸(2)0.043mol，亚硫酸钠溶液30—40ml,降低溶液温度至2‑‑5℃，控制搅拌速度在130—160rpm,滴加苄氧羰酰胺(3)0.05—0.053mol,滴加时间控制在90—120min,析出白色晶体，将所得晶体溶于300ml氯化钾溶液，加入草酸溶液调节溶液pH至6—7,降低溶液温度至1‑‑3℃，析出白色沉淀，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，用三乙胺溶液重结晶，得白色针状结晶反‑4‑N‑苄氧羰氨甲基环己烷‑1‑羧酸；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为10—15％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：廖如佴，
申请(专利权)人：成都卡迪夫科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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