本公开内容涉及HIF-2α抑制剂及其制备方法和用于治疗癌症的方法。某些化合物在HIF-2α闪烁迫近试验、萤光素酶试验和VEGFELISA测定中是有效的，并且在携带786-O异种移植物的小鼠中在体内导致肿瘤大小减小和消退。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基醚及其用途本专利技术部分地由德克萨斯州癌症预防研究所的基金(基金号R1009)资助。本专利技术要求于2013年9月9日提交的美国临时申请序列号61/875,674和于2014年4月11日提交的美国临时申请序列号61/978,421的优先权，每个申请的全部内容均在此通过引用并入本文。瘤内缺氧是癌症进展的驱动力，并且与较差的患者预后以及化疗和放疗抗性紧密相关。过去几十年中在甄别能使得细胞适应于慢性缺氧的分子机制方面中取得了进展，这增强了鉴别有效阻断肿瘤中低氧反应途径的药物的兴趣。缺氧诱导因子(HIF-1α和HIF-2α)是在该途径中发挥中心作用的转录因子，并因此代表了治疗性干预的有吸引力的目标。HIF-α蛋白的半衰期由细胞内的氧化状态紧密地调节。在含氧量正常的条件下，HIF蛋白上的特定脯氨酸残基被氧敏感性的HIF特异性脯氨酰羟化酶(PHD)羟基化。肿瘤抑制剂vonHippel-Lindau(VHL)蛋白与特定的羟基化脯氨酸残基结合，并募集靶向HIF-α蛋白的E3遍在蛋白-连接酶复合物以用于蛋白酶体降解。因为PHD需要氧来发挥作用，所以在低氧条件下，HIF-α蛋白积累并进入细胞核，从而激活基因表达。导致功能损失的VHL基因的遗传突变导致组成型活性的HIF-α蛋白，而无论氧水平如何。活化后，这些转录因子刺激协同调节无氧代谢、血管生成、细胞增殖、细胞存活、细胞外基质重塑、pH内稳态、氨基酸和核苷酸代谢以及基因组不稳定性的基因的表达。尽管许多参与低氧反应的基因产物已被作为癌症治疗靶标分别进行了探索，但通过直接靶向HIF-α蛋白的途径的广泛抑制为多方面攻击肿瘤提供了令人激动的机会(Keith等人NatureRev.Cancer12：9-22，2012)。HIF-1α和HIF-2α均与HIF-1β(或ARNT：芳烃受体核转位蛋白)形成二聚体复合物，随后与靶基因中的低氧反应元件(HRE)结合。因为HIF-1β的水平不受氧水平或VHL的影响，所以该复合物的转录活性主要由HIF-α蛋白的可用性驱动。尽管HIF-1α和HIF-2α共享显著的序列同源性，但它们在组织分布、对缺氧的敏感性、激活的时机和靶基因特异性上均不相同(Hu等人Mol.CellBiol.23：9361-9374，2003和Keith等人NatureRev.Cancer12：9-22，2012)。HIF-1αmRNA广泛地表达，而HIF-2αmRNA的表达主要见于肾成纤维细胞、肝细胞和肠腔上皮细胞中。与正常生理学下HIF-α蛋白的严格调控相一致，除了巨噬细胞中的HIF-2α外，在正常组织中均未检测到HIF-α蛋白(Talks等人Am.J.Pathol.157：411-421，2000)。然而，IF-2α蛋白已经在膀胱、乳房、结肠、肝、卵巢、胰腺、前列腺和肾的多种人体肿瘤以及肿瘤相关的巨噬细胞中检测到(Talks等人Am.J.Pathol.157：411-421，2000)。已经报道，HIF-1α提供对缺氧的短暂的、急性的转录反应，而HIF-2α提供更长时间的转录活性。此外，在如在末端毛细血管中遇到的中度缺氧条件下，HIF-2α比HIF-1α具有更高的转录活性(Holmquist-Mengelbier等人CancerCell10：413-423，2006)。一些缺氧调节的基因由HIF-1α和HIF-2α两者控制，而一些仅对特定的HIF-α蛋白具有响应性。例如，乳酸脱氢酶A(LDHA)、磷酸甘油酸激酶(PGK)和丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)仅由HIF-1α控制，而Oct-4和促红细胞生成素(EPO)由HIF-2α控制。通常，HIF-α蛋白对基因转录的相对贡献是细胞类型特异性的且疾病特异性的。更重要的是，HIF-α蛋白可能在肿瘤发生中发挥着截然不同的作用。例如，癌基因MYC是控制细胞周期G1/S过渡的转录因子。在40％的人类癌症中MYC过表达。已经显示，HIF-2α活性提高MYC转录活性，而HIF-1α抑制MYC活性。其结果是，在MYC驱动的肿瘤中，HIF-2α抑制使增殖减少，而HIF-1α抑制使生长增加(Gordan等人CancerCell11：335-347，2007和Koshiji等人EMBOJ.23：1949-1956，2004)。因此，调节HIF-2α活性的有效小分子的鉴别是期望的。
技术实现思路
在一个方面，本公开内容提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为芳基或杂环芳基；R2为硝基、甲醛、羧酸、酯、酰胺基、氰基、卤代、磺酰基、烷基或杂烷基；R3为氢、卤代、氰基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷基氨基、甲醛、羧酸、肟、酯、酰胺基或酰基，或者R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环；R4为硝基、卤代、氰基、烷基、亚磺酰基、磺酰胺、磺酰基或亚砜亚胺基；且R5为氢、卤代或烷基。在另一方面，本公开内容提供了包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。该化合物可以以无定形形式、结晶形式或作为盐、溶剂化物或水合物存在。在另一方面，本公开内容提供了通过向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药物组合物来治疗肾细胞癌的方法。在一些实施方案中，该受试者是人。在另一方面，本公开内容提供了抑制细胞中的HIF-2α活性的方法，其包括使细胞与有效量的本文所述的化合物接触。在另一方面，本公开内容提供了一种药剂盒，其包含含有本文所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物以及关于使用该组合物治疗患有癌症的受试者的说明。在一些实施方案中，该癌症是肾细胞癌。附图说明图1示出了0mg/kg(用“载体”表示)、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物15(各三次，12小时间隔)对携带肾细胞癌786-O异种移植物的小鼠的治疗。图1示出，化合物15对携带肾细胞癌786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了肿瘤中HIF-2α和HIF-2α-调控的基因(PAI-1、CCND1、VEGFA和GLUT1)的mRNA水平。化合物15对HIF-1α或非HIF-2α-调控的基因(PGK1和PDK1)的mRNA水平没有显著影响。图2示出了0mg/kg(用“载体”表示)和10mg/kg的化合物163(各三次，12小时间隔)对携带肾细胞癌786-O异种移植物的小鼠的治疗。图2示出，化合物163对携带肾细胞癌786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了肿瘤中HIF-2α和HIF-2α-调控的基因(PAI-1和CCND1)的mRNA水平。化合物163对HIF-1α和非HIF-2α-调控的基因(PGK1和PDK1)的mRNA水平没有显著影响。图3示出了0mg/kg(用“载体”表示)、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物15(各三次，12小时间隔)对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗。图3示出，化合物15对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗降低了小鼠肾脏中HIF-2α-调控的EPO基因表达，但对HIF-1α-调控的PGK1基因的表达没有显著影响。图4示出了0mg/kg(用“载体”表示)、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的化合物15(各三次，12小时间隔)对携带786-O异种移植物的小鼠的治疗。本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式之一的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为芳基或杂芳基；R4为卤代、氰基、烷基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基或亚砜亚胺基；R5为氢、卤代或烷基；且R8为羟基、烷基氨基、烷氧基或氨基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.09 US 61/875,674;2014.04.11 US 61/978,4211.由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为C6-C10芳基或C5-C18杂芳基，其中所述杂芳基为包含一个或多个选自N、O和S的环杂原子单环或者双环系统；R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环；R4为–NO2、–CN、C1-C10氟烷基、–S(＝O)R、–S(＝O)2NHRa、–S(＝O)2R或–S(＝O)(＝NRa)Rb；且R5为氢、卤代或C1-C10烷基；R每次出现时独立地选自C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基和C3-C10环烷基；Ra每次出现时独立地选自氢、氰基、C1-C10烷基和C3-C10环烷基；以及Rb独立地选自C1-C10烷基和C3-C10环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R2/R3和它们所连接的原子形成具有至少一个sp3杂化碳的5或6元碳环，其中所述碳环被氟代、氯代、羟基、C1-C10烷基或C1-C10杂烷基取代，其中所述杂烷基包含一个或多个选自O、N、S和P的链原子。3.由式III表示的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n为1、2、3或4；R8为氢、羟基、其中至少一个Ra不是氢的–N(Ra)2、C1-C10烷氧基或氨基；R9为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；或者R8和R9组合起来形成氧代；且每个R10独立地选自氟代、氯代、羟基和C1-C10烷基；或者两个R10和它们所连接的碳原子形成3至8元环烷基或C3-C18杂环烷基。4.如权利要求3所述的化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被至少一个选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和–CN的取代基取代。5.如权利要求3所述的化合物，其中R8为羟基或氨基。6.如权利要求3所述的化合物，其中R9为氢。7.如权利要求3所述的化合物，其中R10为氟代且n为1、2或3。8.如权利要求3所述的化合物，其中R4为–CN、C1-C4氟烷基、–S(＝O)R、–S(＝O)2NHRa、–S(＝O)2R或–S(＝O)(＝NRa)Rb；R5...
【专利技术属性】
技术研发人员：达里尔·戴维·狄克逊，乔纳斯·格林那，约翰·A·乔西，詹姆斯·P·里兹，斯蒂芬·T·施拉赫特，埃里·M·华莱士，王斌，保罗·温，徐睿，杨汉飚，
申请(专利权)人：佩洛通治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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