一种奥美沙坦酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备奥美沙坦酯的改进方法，属于医药合成领域。该方法包括以下步骤：以咪唑单酯和四溴联苯四氮唑(BBTT)为起始原料，在丙酮体系中“一锅法”经缩合、水解、酸化得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸，后与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，酯化物经纯化纯度≥99.5％，后在22.5％硫酸溶液作用下脱保护得到高纯度的奥美沙坦酯。本发明专利技术缩合和酯化采用一锅法简化了操作流程，易于控制，且反应中对关键中间体酯化物进行纯化后脱保护可得到纯度≥99.5％奥美沙坦酯，总产率可达60-75％，原料易得，成本低，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

： 本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种合成奥美沙坦酯的改进方法。
技术介绍
： 奥美沙坦酯化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2_丙基-1-{4-苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，是一种前 药，其在吸收期间水解而发挥药效。该药是一种选择性的Ah#型血管紧张素 II拮抗剂。 目前国内对奥美沙坦酯的研究较多，但主要可归纳为两种方法。方法一，是以咪唑 部分与联苯连接后水解、酸化得到游离酸，再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮 酯化，最后脱保护得到奥美沙坦酯。方法二是咪唑部分先与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂 环戊烯-2-酮酯化得到中间体后再于联苯连接得到奥美沙坦酯。实际生产中以方法一的合 成方法为主。其中主要合成专利有CN92102075.9及CN102351849。日本三共株式会社在其中国专利92102075.9中详细介绍了奥美沙坦酯的合成路 线（如下所示）。该路线中化合物1和过量的化合物2在氢化钠或叔丁醇钾作用下先发生取 代，得到化合物3,化合物3经碱水解、酸化得到化合物7,而后再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧杂环戊烯-2-酮酯化得到化合物5,最后脱保护得到奥美沙坦酯。该方法中缩合反应用氢 化钠和叔丁醇钾反应，反应较为剧烈，且原料叔丁醇钾与水易于水解，不易保存。此外，最后 一步脱保护用乙酸，反应缓慢杂质较多，得到的奥美沙坦酯纯化较为困难。 专利CN102351849(如下所示），采用咪唑单酯和BBTT为起始原料，先用氢氧化钠进 行缩合，接着加入氢氧化锂水解得到中间体锂盐，该中间体再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧杂环戊烯-2-酮酯化，最后脱保护得到奥美沙坦酯。该方法中虽然缩合、水解采用的是"一 锅法"，但是在缩合时加入的氢氧化钠的量过大，会有一个较大的杂质生成，收率会大大降 低，反应中使用的溶剂为DMF，难以回收，会产生大量的废液。另外，得到的锂盐需要采用萃 取的方法，操作上较为繁琐。反应中未对中间体进行纯化，难以保证奥美沙坦酯的纯度，需 要精制，总收率<45%。
技术实现思路
： 本专利技术提供一种奥美沙坦酯优化的制备方法，该方法整个工艺原料易得，采用"一 锅发"操作简单，易于控制，产生的废液少，总收率高，成本低。 本专利技术的技术方案： -种如式1所示的奥美沙坦酯的制备方法，该方法包括以下步骤： (1)如式2所示的咪唑单酯、如式3所示的四溴联苯四氮唑(BBTT)与强碱发生缩合 反应得到如式4所示的化合物，体系降温后在强碱溶液中水解得到如式5所示的化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-苯基}甲基咪唑-5-羧 酸； (2)如式5所示的化合物在N，N_二甲基甲酰胺溶剂中加入碱后先成盐再与4-氯甲 基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生酯化反应得到如式6所示的化合物三苯甲基奥美 沙坦酯； (3)三苯甲基奥美沙坦酯加入丙酮和水的混合溶剂中，酸性条件下脱保护，中和， 得到奥美沙坦酯。 步骤(1)中缩合反应的温度为50-75°C; 步骤(1)中缩合反应原料咪唑单酯:BBTT:强碱的摩尔比为1:1:1.2-1:1.5:1.5; 步骤(1)中缩合反应时间为5_7h; 步骤（1)中缩合、水解使用的强碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种或几 种，其中优选氢氧化钠； 步骤(1)中水解使用的强碱与咪唑单酯的比为1:1 -4:1;步骤(2)中得到的三苯甲基奥美沙坦酯的粗品纯化用的溶剂为甲醇和乙腈；步骤(3)中反应溶剂丙酮和水的体积比为1:2-1:3; 步骤(3)中反应温度为20_30°C; 步骤(3)中反应结束后进行过滤，过滤后滤液加入丙酮和水，所述的丙酮和水体积 比为1:2_1:4,优选1:3; 步骤(3)中中和使用的碱为碳酸钠，碳酸钾中的一种，优选碳酸钾； 步骤(3)中碱中和的温度为10-30°C，优选15°C。本专利技术详细的操作步骤为：以咪唑单酯和BBTT为起始原料，在丙酮或乙腈体系中 加入强碱，加热进行缩合反应得到中间态4，反应液降温至30-45°C，分批加入合适当量的强 碱溶液水解。 水解结束后往体系中加入水后滴加醋酸调pH到5.5-6.5，继续保温搅拌lh后降温 至室温，过滤，得到中间体54-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-苯基}甲基咪唑-5-羧酸；中间体5溶于DMF中，加入碳酸钾先成钾盐，反应液中加入碘化钾同时滴加4-氯甲 基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生酯化反应，反应结束后加入乙酸乙酯和食盐水搅 拌分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶剂后得到三苯甲基奥美沙坦 酯粗品。粗品先用甲醇在0_10°C打浆后过滤，滤饼再用乙腈室温打浆得到高纯度的三苯甲 基奥美沙坦酯。三苯甲基奥美沙坦酯投入丙酮和水的混合溶剂中，滴加酸溶液后脱保护，反 应结束后体系降温至0-5°C，过滤除掉三苯甲基醇固体。滤液加入丙酮和水后滴加碱中和， 过滤得纯度2 99.5%奥美沙坦酯。总收率60-75%。 有益效果： 本专利技术所提供的合成工艺是在通过大量的平行反应的基础上得到的，成功避免了 上述缺点。具体的具有以下优点：本专利技术用咪唑单酯和BBTT在丙酮中适当量的碱作用下先 进行缩合反应，避免过量用碱导致的杂质较多，待缩合反应结束后再降温加入适当量的碱 直接水解，水解结束后调酸得到固体产物，过滤即可得到三苯甲基奥美沙坦羧酸，溶剂丙酮 可直接回收，从而避免大量废液的产生。 三苯甲基奥美沙坦羧酸与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化得到三 苯甲基奥美沙坦酯，该酯化产物经纯化可得到高纯度中间体三苯甲基奥美沙坦酯，从而避 免将中间体杂质带入成品中。最后在合适量的酸作用下脱保护、中和得到纯度2 99.5%奥美沙坦酯，避免精制 带来的收率低等问题，这在分离纯化上有着非常重要的意义。本专利技术整个工艺原料易得，采 用"一锅发"操作简单，易于控制，产生的废液少，总收率高，成本低。 (1)本专利技术缩合、水解、酸化采用"一锅法"，简化了操作，降低了成本； (2)本专利技术中缩合反应控制碱的用量和反应温度及反应时间，可控制杂质的产生， 得到的中间体纯度较好且总收率高； (3)本专利技术中缩合反应使用常用的碱代替避吸湿性强的叔丁醇钾，反应更易于控 制； (4)本专利技术中对关键中间体如式6所示的化合物三苯甲基奥美沙坦酯进行纯化，能 得到纯度2 99.5%的如式6所示的化合物(如图4,图4,图5)，进行最后一步反应时可直接得 到纯度2 99.5%的奥美沙坦酯纯品（如图9，图10，图11 )，避免奥美沙坦酯精制带来的收率 低和操作的繁琐。 (5)本专利技术整条路线反应条件温和，操作简单，易于控制，总收率高且溶剂易于回 收有利于环保，适合于工业化大生产。【附图说明】：图1:化合物5的核磁图谱图2:化合物5的质谱 图3:实施例1中化合物6的HPLC 图4:实施例2中化合物6的HPLC 图5:实施例3中化合物6的HPLC 图6:化合物1的核磁图谱 图7:化合物1的质谱图谱 图8:化合物1的红外图谱 图9:实施例1中化合物1的HPLC 图10:实施例2中化合物1的HPLC 图11:实施例3中化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所示的奥美沙坦酯的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)如式2所示的咪唑单酯、如式3所示的四溴联苯四氮唑(BBTT)与强碱发生缩合反应得到如式4所示的化合物，体系降温后在强碱溶液中水解得到如式5所示的化合物4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1‑{4‑[2‑(三苯甲基四唑‑5‑基)苯基]苯基}甲基咪唑‑5‑羧酸；(2)如式5所示的化合物在N，N‑二甲基甲酰胺溶剂中加入碱后先成盐再与4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮发生酯化反应得到如式6所示的化合物三苯甲基奥美沙坦酯；(3)三苯甲基奥美沙坦酯加入丙酮和水的混合溶剂中，酸性条件下脱保护，中和，得到奥美沙坦酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵光荣，黄双，赵华阳，刘力萍，陈国萍，唐景玉，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32