螺氧基吲哚衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种使用不对称催化剂高效地制造并提供具有螺氧基吲哚骨架的化合物、例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合物或其中间体的方法。通过使用酮亚胺作为反应底物，进行使用了不对称配体及路易斯酸的催化的不对称1，3-偶极环加成反应，从而高效地得到光学活性的具有三环式二螺吲哚骨架的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及具有螺氧基吗I噪结构的化咯烧化合物的制备方法。
技术介绍
作为具有二环式螺氧基吗I噪结构的化咯烧化合物的合成方法，使用W醒和胺为原 料合成的醒亚胺作为反应底物，在存在或不存在促进反应的催化剂的情况下，利用1,3-偶 极环加成反应合成外消旋化合物的方法是已知的（非专利文献1-4)。对于得到的外消旋化 合物而言，可利用使用了 HPLC或超临界流体色谱法(SFC)等技术的手性柱，来拆分所期望的 光学活性体。 作为上述化合物的立体选择性的合成方法，报道了基于使用了手性元件的1,3-偶 极环加成反应的不对称合成方法(非专利文献5、6)。此外，还报道了通过使用W胺和酬为原 料而合成的酬亚胺作为反应底物来进行1,3-偶极子加成反应、从而制备具有Ξ环式二螺氧 基吗I噪结构的化咯烧化合物的方法(专利文献1)。 另一方面，对于上述化合物的催化的不对称合成方法，研究了大量的W醒亚胺为 反应底物的催化的不对称1,3-偶极环加成反应(非专利文献7~18)，但是，没有关于W酬和 胺为反应底物的基于酬亚胺的Ξ环式二螺吗I噪的合成的报道。[000引现有技术文献 专利文献 专利文献 1 :W02012/121361 非专利文献 非专利文献 1:化巧ensen, K. A.等，Org. Lett. 2005，21，4569 非专利文献2:化巧ensen, Κ. A.等，Chem. Rev. 1998，98，863 非专利文献3:Grigg, R.等，Tetrahe化on, 1992，48，10431 非专利文献4:Sc虹eiber, S. L.等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，10174 非专利文献5:&;rrete;ro, J. C.等，Tetr址e化on, 2007, 63, 6587 非专利文献6:Wang, S.等，J. Am.Chem. Soc.，2005，127，10130 非专利文献7:Wang, S.等，J. Med. Chem. 2006，49，3432 非专利文献8:Williams，R. M.等，J. Am. Chem. Soc. 2000，122，5666 非专利文献9:Gong, L.-Z.等，J. Am. Chem. Soc.，2009，131，13819 非专利文献l0:Gong, L.-Z.等，Org. Lett.，2011，13，2418 非专利文献ll:Gong, L.-Z.等，Chem.化r. J.，2012，18，6885 非专利文献 12:Waldmann, H.等，Nat. Chem., 2010，2，735 非专利文献 13:Waldmann, H.等，Tetrahe化on, 2011，67，10195 非专利文献 14:Wang, C.-J.等，Org. Biomol. Chem., 2011，9，1980 非专利文献 15:Arai, T.等，Chem.化r. J.，2012，18，8287 非专利文献 16:Amedohkouh, M.等，Tetrahe化on AsymmetiT, 2005, 8, 1411 非专利文献 17:Cordova, A.等，Chem. Comm. 2006，460 非专利文献 18:Ma, J. A.等，Org. Lett. 2007，9，923。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题 本专利技术提供一种使用不对称催化剂高效地制备并提供具有螺氧基吗I噪骨架的化合物、 例如具有螺氧基吗I噪骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合 物或其中间体的方法。 用于解决课题的手段 本专利技术人进行了深入研究，结果发现，通过筛选促进使用酬亚胺作为反应底物的催化 的不对称1,3-偶极环加成反应的、不对称配体及成为其中屯、金属的路易斯酸、最佳反应条 件，从而确立了光学活性的具有Ξ环式二螺吗I噪骨架的化合物的高效的合成方法。[000引旨P，本专利技术设及W下的（1)~(20)。 (1)立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用 不对称催化剂，使式（I)表示的化合物、式（II)表示的化合物、及式（III)表示的化合物反 应，由此制备。 A组:面素原子、径基、C1-C6烷基、氨基、苯基 B组:&-C6烷基、径基 C组:面素原子、径基、苯基、化晚基、氨基 D组:面素原子、可W具有^3个面素原子的C1-C6烷基、 E组：面素原子、径基、乙締基、乙烘基、氯基、C1-C6烷氧基、氨基幾基、可W具有^3个面 素原子的Ci-Cs烷基。 (2)立体选择性地制备式（IV)表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用 不对称催化剂，使式(I)表示的化合物及式(V)表示的化合物反应，由此制备。。 (3X1)或(2)所述的制备方法，其中，不对称催化剂是由路易斯酸及不对称配体制 备的催化剂， 该路易斯酸为从由化(II)路易斯酸、Ag(I)路易斯酸、Ni(II)路易斯酸、Co(II)路易斯 酸、Ru(I)路易斯酸、化(I)路易斯酸、及化(II)路易斯酸组成的组中选择的1种路易斯酸， 该不对称配体为从由下述式(VI)表示的化合物、下述式(VII)表示的化合物、下述式 (VIII)表示的化合物、下述式（IX)表示的化合物、下述式α)表示的化合物、下述式(XI)表 示的化合物、及下述式(XII)表示的化合物组成的组中选择的1种不对称配体。[化学式引 [式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、及式 αιι)中， R6表示可W具有1~3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， 环Υ表示苯环、环己烧环、或可W具有^4个面素原子的二氧杂环戊烧环， R7表示可W具有1~3个从下述G组中独立地选择的取代基的苯基、或可W具有1~3个从 下述G组中独立地选择的取代基的巧喃基， R8表示氨原子、或C广C6烷氧基， R9表示C广C6烷氧基，或者， 2个R9可W-起形成在环上包含2个氧原子的7元~12元的杂环， X表不ch、crid、或氮原子， Ri嗦示。-C6烷氧基， V表示具有1个p(rii)2、ph(o)ri2、或p(rii)2的苯基， Rii表示Ci-Cs烷基、环己基、或可W具有2个Ξ氣甲基的苯基， RU表示。-C6烷基、或苯基， W表示Ci-Cs烷基硫基、可W具有1个Ci-Cs烷基的二氨嗯挫基、CH(畑3)P(RU)2、或 CHRMR 化， RU表示环己基、Ci-Cs烷基、或可W具有1或2个从下述Η组中独立地选择的取代基的苯 基， rm表示可W被1个p(ris)2取代的苯基， R"表不C广Cs烷基、或一0广Cs烷基氨基， Ris表示苯基、或环己基， U表示下述If~Ijd中的任1个，RU表示可W具有^3个从下述F组中独立地选择的取代基的苯基， Ri嗦示。-C6烷基、或苯基， R"表示氨原子、或。-C6烷基， RW及护1各自独立地表示C广C6烷基。] F组:C^6烷基、C^6烷氧基 G组:打-Cs烷基、打-Cs烷氧基、二打-Cs烷基氨基 Η组:打-C6烷基、可W具有3个面素原子的Ci-Cs烷基。 (4)(1)~(3)中任一项所述的制备方法，其中，用于不对称催化剂的制备的本文档来自技高网...

【技术保护点】
立体选择性地制备式（IV）表示的化合物或其盐的方法，其中，在溶剂中，使用不对称催化剂，使式（I）表示的化合物、式（II）表示的化合物、及式（III）表示的化合物反应，由此制备，[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4]式（I）、式（II）、式（III）及式（IV）中，R1表示氢原子、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷基羰基、或可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷氧基羰基，R2表示在环上具有1~3个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的5元或6元的杂芳基、苯基、C3‑C6环烷基、或C3‑C6环烯基，此处，该5元或6元的杂芳基、该苯基、该C3‑C6环烷基、及该C3‑C6环烯基可以具有1~3个从下述组中独立地选择的取代基：卤素原子、乙烯基、乙炔基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3‑C4环烷基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷氧基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3‑C4环烷氧基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷基氨基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的二C1‑C6烷基氨基、可以具有1~3个从下述B组中独立地选择的取代基的在环上包含1个氮原子的4元~7元的饱和杂环基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3‑C4环烷氧基羰基、可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷基氨基羰基、及可以具有1~3个从下述A组中独立地选择的取代基的C3‑C4环烷基氨基羰基，R3及R4各自独立地表示可以具有1~3个从下述C组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷基，或者，R3与R4可以一起形成C4‑C6环烷基环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、或哌啶环，该C4‑C6环烷基环、该四氢呋喃环、该四氢吡喃环、及该哌啶环可以具有1~8个从下述D组中独立地选择的取代基，R5表示可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷氧基、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3‑C8环烷氧基、C2‑C6链烯基氧基、或‑NR51R52，R51及R52各自独立地表示氢原子、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C1‑C6烷基、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的C3‑C8环烷基、或可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的在环上具有1个从由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中独立地选择的杂原子的3元~6元的饱和杂环基，环Z表示可以具有1~4个从下述E组中独立地选择的取代基的苯环、可以具有1~3个从下述E组中独立地选择的取代基的吡啶环、或可以具有1或2个从下述E组中独立地选择的取代基的嘧啶环，A组：卤素原子、羟基、C1‑C6烷基、氨基、苯基B组：C1‑C6烷基、羟基C组：卤素原子、羟基、苯基、吡啶基、氨基D组：卤素原子、可以具有1~3个卤素原子的C1‑C6烷基、E组：卤素原子、羟基、乙烯基、乙炔基、氰基、C1‑C6烷氧基、氨基羰基、可以具有1~3个卤素原子的C1‑C6烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山内元志，中山敬司，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP