CRTH2拮抗剂化合物及其用途制造技术

本发明专利技术具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的化合物(式(I)所示的结构)，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。本发明专利技术还涉及CRTH2受体拮抗剂的化合物在治疗和预防哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎及其他由在细胞CRTH2受体上起作用的前列腺素D2(PGD2)介导的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
CRTH2拮抗剂化合物及其用途专利
本专利技术具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的化合物，及其在治疗和预防变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎及其他由在细胞CRTH2受体上起作用的前列腺素D2(PGD2)介导的炎性疾病中的用途，其中所述细胞包括嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和Th2淋巴细胞。专利技术背景CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。PGD2(前列腺素D2)，CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，在CRTH2受体上拮抗PGD2对于治疗Th2-依赖性变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎是一个很有吸引力的途径。有报道称，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。作为CRTH2抑制剂，已经报道了吲哚基乙酸衍生物(参见WO2005/019171)、苯氧基乙酸衍生物(参见WO2005/115382)、嘧啶基乙酸衍生物(参见WO2004/096777)、二并环衍生物(参见CN103373996)、异喹啉衍生物(WO2010/074244)等等。本专利技术提供一系列的吲哚氮被羧酸烷基所取代的吲哚衍生物是CRTH2受体上的PGD2的拮抗剂并且可以用于治疗由CRTH2受体上的PGD2介导的疾病和情况。
技术实现思路
本专利技术提供一系列的吲哚氮被羧酸烷基所取代的吲哚衍生物是CRTH2受体上的PGD2的拮抗剂并且可以用于治疗由CRTH2受体上的PGD2介导的疾病和情况。本专利技术化合物具有好的活性，能有效的用于治疗由CRTH2受体上的PGD2介导的疾病和情况。一方面，本专利技术提供一种化合物，其为如式(I)所示的结构或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，A、E、h、w、L、L1、L2和L3具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，A为亚芳基，亚杂芳基，亚杂环基或亚环烷基；A任选地被1，2，3或4个独立选自R2的取代基所取代；其中，R2具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，其中，A为C6-12亚芳基，C1-9亚杂芳基，C2-10亚杂环基或C3-12亚环烷基；A任选地被1，2，3或4个独立选自R2的取代基所取代；其中R2具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，其中，A为如下子结构式：A所代表的子结构式任选地被1，2，3或4个独立选自R2的取代基所取代；其中，为单键时，为为双键时，为各X1，X2和X3独立地为-(CR3R3a)b-，-O-，-N(R4)-或-S(＝O)t1-；各X4，X5，X6，X7，X和X8独立地为-C(R3)-或-N-；各b独立地为0，1，2，3或4；各q，m，f1，p和r独立地为0，1，2，3或4；各t1独立地为0，1或2；其中，R2、R4、R3a和R3具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，其中，A为其中，A所代表的子结构式任选地被1，2，3或4个独立选自R2的取代基所取代；其中，R2具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，E为杂环基，环烷基，稠合杂双环基，桥杂双环基，螺杂双环基，芳基或杂芳基；E任选地被1，2，3或4个独立选自R2c的取代基所取代；其中，R2c具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，其中，E为C2-10杂环基，C5-12螺杂双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12桥杂双环基，C3-12环烷基，C6-12芳基或C1-12杂芳基；E任选地被1，2，3或4个独立选自R2c的取代基所取代；其中，R2c具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，其中，E为如下子结构式：其中，Y，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5和Y6各自独立地为N或CH；T1，T2，T3和T各自独立地为-O-，-S-，-NH-或者-CH2-；各e和f独立地为0，1，2，3或4；所述的E代表的子结构式任选地被1，2，3或4个独立选自R2c的取代基所取代；其中，R2c具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，本专利技术所述的化合物，其中，E为如下子结构式：所述的E代表的子结构式任选地被1，2，3或4个独立选自R2c的取代基所取代；其中，R2c具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，L3为-O-，-S-，-S(＝O)t-，-C(OH)H-，-N(R1)-或者-C(＝O)-；其中，R1具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，各L独立地为-O-，-S(＝O)t-，-S-，-N(R1)-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(R1)-，-C(＝S)-N(R1)-或者-(CH2)n-C(＝O)-；其中，t、n和R1具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，-L3-(L)h-为-O-，-S-，-S(＝O)t-，-C(OH)H-，-NH-，-NH-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-，-C(＝O)-C(＝O)-或者-C(＝O)-。一些实施例中，L1为-O-，-S(＝O)t-，-S-，-N(R1a)-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(R1a)-，-C(＝S)-N(R1a)-或者-(CH2)n-C(＝O)-；其中，t、n和R1a具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，各L2独立地为键，-O-，-S(＝O)t-，-S-，-N(R1a)-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(R1a)-，-C(＝S)-N(R1a)-或者-(CH2)n-C(＝O)-；其中，t、n和R1a具有如本专利技术所述的含义。一些实施例中，-L1-(L2)w-为-NH-C(＝O)-，-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-NH-S(＝O)2-，-C(＝O)-NH-CH2-或-C(＝O)-NH-。一些实施例中，h为0，1，2，3或4。一些实施例中，w为0，1，2，3或4。一些实施例中，各n独立地为0，1，2，3或4。一些实施例中，各t独立地为0，1或2。一些实施例中，各R1a独立地为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基酰基或羟基。一些实施例中，各R1独立地为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基酰基或羟基。一些实施例中，各R2独立地为氢，烷基，卤代烷基，羟基，硝基，氰基，卤素，羧基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基酰基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，氨基烷基，氨基，羟基烷基，磺酸基，氨基磺酰基或氨基酰基。一些实施例中，各R2独立地为氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，羟基，硝基，氨基，氰基，卤素，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C1-4烷基酰基，C3-12环烷基，C3-9杂环基，C6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的结构或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，A为C6‑12亚芳基，C1‑9亚杂芳基，C2‑10亚杂环基或C3‑12亚环烷基；A任选地被1，2，3或4个相同或不同R2所取代；E为C2‑10杂环基，C5‑12螺杂双环基，C5‑12稠合杂双环基，C5‑12桥杂双环基，C3‑12环烷基，C6‑12芳基或C1‑12杂芳基；E任选地被1，2，3或4个相同或不同R2c所取代；L3为‑O‑，‑S‑，‑S(＝O)t‑，‑C(OH)H‑，‑N(R1)‑或者‑C(＝O)‑；各L独立地为‑O‑，‑S(＝O)t‑，‑S‑，‑N(R1)‑，‑CH2‑，‑C(＝O)‑，‑OC(＝O)‑，‑C(＝S)‑，‑C(＝O)‑N(R1)‑，‑C(＝S)‑N(R1)‑或者‑(CH2)n‑C(＝O)‑；L1为‑O‑，‑S(＝O)t‑，‑S‑，‑N(R1a)‑，‑CH2‑，‑C(＝O)‑，‑OC(＝O)‑，‑C(＝S)‑，‑C(＝O)‑N(R1a)‑，‑C(＝S)‑N(R1a)‑或者‑(CH2)n‑C(＝O)‑；各L2独立地为一个键，‑O‑，‑S(＝O)t‑，‑S‑，‑N(R1a)‑，‑CH2‑，‑C(＝O)‑，‑OC(＝O)‑，‑C(＝S)‑，‑C(＝O)‑N(R1a)‑，‑C(＝S)‑N(R1a)‑或者‑(CH2)n‑C(＝O)‑；h为0，1，2，3或4；w为0，1，2，3或4；各n独立地为0，1，2，3或4；各t独立地为0，1或2；各R1a和R1独立地为氢，C1‑4烷基，卤代C1‑4烷基，C1‑4烷基酰基或羟基；各R2c和R2独立地为氢，C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基，羟基，硝基，氨基，氰基，卤素，羧基，C1‑4烷氧基，C1‑4烷氨基，C1‑4烷硫基，C1‑4烷基酰基，C3‑12环烷基，C3‑9杂环基，C6‑12芳基，C1‑9杂芳基，氨基C1‑4烷基，羟基C1‑4烷基，磺酸基，氨基磺酰基或氨基酰基。...

【技术特征摘要】
2014.09.26 CN 20141050351491.一种化合物，其为如式(I)所示的结构或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，A为A任选地被1，2，3或4个独立选自R2的取代基所取代；E为如下子结构式：其中，Y，Y1，Y2，Y3，Y4和Y5各自独立地为N或CH；T为-NH-；所述的E代表的子结构式任选地被1，2，3或4个相同或不同R2c所取代；L3为-C(＝O)-；各L独立地为-O-，-S(＝O)t-，-S-，-N(R1)-，-CH2-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-N(R1)-或-C(＝S)-N(R1)-；L1为-S(＝O)t-，-N(R1a)-，-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R1a)-；各L2独立地为一个键，-S(＝O)t-，-N(R1a)-，-CH2-或-C(＝O)-；h为0；w为0或1；各t独立地为2；各R1a和R1独立地为氢；各R2c和R2独立地为氢，C1-4烷基或卤素。2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R2c和R2独立地为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，氟，氯或溴。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，E为如下子结构式：所述的E代表的子结构式任选地被1，2，3或4个相同或不同R2c所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，富马酸盐，牛磺酸盐，钠盐，钾盐或铵盐。5.根据权利要求1所述的化合物，其为如下结构之一：或所述化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体或药学上可接受的盐。6.药物组合物，包含权利要求1-5任一项所述的化合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅...

【专利技术属性】
技术研发人员：余天柱，刘兵，张英俊，张翔宇，张仕国，郑常春，张健存，雷健华，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44