本发明专利技术公开了一种丹皮酚在制备激活hERG离子通道药物中的应用。本发明专利技术的丹皮酚具有显著激活hERG离子通道作用，可增加K+外流，具有对抗和治疗长QT综合征的潜力，具有开发为防治获得性长QT综合征药物的前景。丹皮酚目前已在临床上用于相关心血管疾病和抗炎等的治疗，故在防治获得性长QT综合征方面的应用属于中药有效成分的二次开发利用，可避免复杂耗时的临床前试验。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术属于生物医药领域，具体设及丹皮酪在制备激活hERG离子通道药物中的应 用。
技术介绍
： 获得性长QT综合征(Aquired Long QT Syn化ome)亦称QT间期延长综合征，是一种 屯、律素乱疾病，此综合征患者屯、电图表现为QT间期延长、T波和(或)U波异常，有发生多形性 室性屯、律失常尤其是尖端扭转型室性屯、动过速(TdP)的倾向，患者多表现为屯、惇、头晕，严 重可致病人昏厥、死亡。该综合征可W是先天性，也可为获得性的，后者多为药物的不良反 应(抑制屯、肌hERG离子通道）引起。已报道有不少药物因此被迫退出市场，另外，相当多的新 开发的药物具有抑制hERG离子通道作用，从而诱发长QT综合征，此大大限制了新药的开发 应用。 hERG电流由钟离子外流引起，钟离子外流在屯、肌动作电位复极化过程中扮演重要 角色，若hERG离子通道受抑制则r外流受抑，使得屯、肌细胞复极化时程延长，导致屯、电图QT 间期延长，引起长QT综合征。 人们一直试图寻找能够对抗屯、肌hERG离子通道抑制作用的药物，即屯、肌hERG离子 通道的括抗剂或激活剂，但目前发现的能激活hERG离子通道的药物或化合物极少（自2005 年报道发现首个能激活hERG离子通道药物W来，到目前发现能激活hERG离子通道的药物依 然寥寥无几）。
技术实现思路
： 本专利技术的目的是提供丹皮酪在制备激活hERG离子通道药物中的应用。 中药在抗屯、律失常方面具有疗效明确，且多种中药的副作用低的特点。为挖掘中 药有效成分对抗、治疗长QT综合征的作用，我们经生物信息学和实验方法从包括紫花前胡 巧、葛根素、钩藤碱等近20种中药有效成分中筛选出一个能在稳定和瞬时转染稳定表达 hERG离子通道的细胞模型上显著激活hERG离子通道，增加 hERG电流的中药有效成分:丹皮 酪(Paeonol，是毛赏科植物牡丹根皮和萝摩科植物徐长卿干燥根或全草的主要活性成分）， 实验证明其激活hERG离子通道作用明显，且具有浓度依赖性和使用依赖性，提示了丹皮酪 具有对抗治疗hERG离子通道抑制剂导致的长QT综合征的潜能，具有开发为防治获得性长QT 综合征药物的前景。 因此，本专利技术提供了丹皮酪在制备激活hERG离子通道药物中的应用。[000引一种激活hERG离子通道药物，其特征在于，包括有效量的丹皮酪和药学上可W接 受的载体。 本专利技术还提供了丹皮酪在制备防治获得性长QT综合征药物中的应用。 -种防治获得性长QT综合征药物，其特征在于，包括有效量的丹皮酪和药学上可 W接受的载体。 本专利技术的丹皮酪具有显著激活hERG离子通道作用，可增加 r外流，具有对抗和治 疗长QT综合征的潜力，具有开发为防治获得性长QT综合征药物的前景。丹皮酪目前已在临 床上用于相关屯、血管疾病和抗炎等的治疗，故在防治获得性长QT综合征方面的应用属于中 药有效成分的二次开发利用，可避免复杂耗时的临床前试验。【附图说明】： 图1是丹皮酪激活hERG离子通道浓度依赖性图，其中A为从低浓度到高浓度给细胞 外液施加丹皮酪(3~300μΜ)时，hERG电流激活情况，B为W给药浓度对数值和hERG尾电流激 活峰值作图，得出激活半数有效量EC50的曲线图，此曲线亦体现hERG电流被丹皮酪激活的 浓度依赖性情况；图2是丹皮酪激活hERG离子通道使用依赖性图，其中A为依次Κ30μΜ的丹皮酪给 药，连续四次记录到的hERG电流激活情况，Β为WhERG电流峰值经对照值标化后对用药时间 作图，显示丹皮酪激活hERG离子通道使用依赖性情况；【具体实施方式】： W下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。[001引实施例1: 丹皮酪可从药物原料或试剂公司获得，因其水溶性低，需将其溶解于二甲基亚讽 (DMS0)中。将0.0167g丹皮酪溶解于1ml DMS0中作为母液，然后从母液取相应的量，W细胞 外液配置为一系列药物浓度1041，3041，10041，30041，100041胆存于4°(3冰箱中备用。细胞 外液配方为：化C1 137mM、KCl 4mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1.0mM、glucose lOmM、肥阳SlOmM, W IMNaOH调节抑至7.4。稳定转染了 hERG离子通道的中国仓鼠卵巢细胞(C册）（B. D. Wa化er， S.Μ.Valenzuela,C.B. Singleton ,S.N.Breit&lT.J. Campbell. Inhibition of HERG channels stably expressed in a mammalian cell line by the antianginal agent perhexiline maleate.British Journal of Pharmacology 127,243-251(1999)似HAMS F-12配于10%胎牛血清(FBS)，于37°C，5%C02培养箱中常规培养。实验前用0.05%膜酶消 化细胞1.5min后铺于18cm盖玻片上，20min后即可进行膜片错记录实验。实验用玻璃针型电 极充满细胞内液（细胞内液组成：KC1 130mM，MgCl2 lmM，EGTA 5mM，Mg-ATP 5mM，HEPES lOmM)后电阻为4-6ΜΩ，于室溫进行全细胞膜片错记录。 错上细胞后，补偿80%的系列电阻，破膜后对细胞电容进行补偿。W维持电压-80mv，至lj+20mv, 4秒钟，再到-40mv，2秒钟，分别引出hERG离子通道步阶电流和尾电流，记录 电流5min，电流稳定后，从低浓度到高浓度分别给药，W观察药物对电流的影响。 实验发现丹皮酪能明显激活hERG电流且具良好的浓度依赖性(具体结果参见图 1)，其EC50在21.42μΜ。使用依赖性实验的刺激电压程序如上述，只是先进行未加药的空白 对照记录，之后给予30μΜ的丹皮酪药液记录电流，隔lOmin后再加药记录，如此重复4次。W 记录得的尾电流作图分析丹皮酪作用的使用依赖性情况，具体结果参见图2,从图2可W看 出，丹皮酪激活hERG离子通道具有明显的使用依赖性。 错上细胞后，在静息电位-80mV基础上，给予细胞去极化至+20mV，4秒钟，然后复极 化至-40mV，2秒钟，在不给药的情况下，如此重复处理5分钟，待hERG尾电流稳定后(此时尾 电流峰值即为空白对照值），再给细胞加丹皮酪(从低浓度至高浓度依次给药），每个给药浓 度记录5分钟，然后W复极化至+20mV的尾电流峰值计算激活倍数，给药浓度为30μΜ时尾电 流峰值最大，W此值除于空白对照的尾电流峰值，便得出尾电流的激活倍数。W相同处理的 hERG离子通道激活剂PD-118057、RPR260243和NS1643作为阳性对照。 具体实验结果如表1所示： 表1:各种处理的尾电流峰值 3化Μ丹皮酪给药后，明显激活hERG离子通道电流，激活的尾电流峰值可达空白对 照值的2.45倍，此值高于已知的}161?6离子通道激活剂?0-118057(阳性对照，用药量为1041， 激活最大值为空白对照值的2.33倍），RPR260243(阳性对照，用药ΙΟμΜ，激活最大值为空白 对照值的1.24倍），接近于N本文档来自技高网...
【技术保护点】
丹皮酚在制备激活hERG离子通道药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李志远，黄荣奇，龙雁，林佐贤，马文波，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。