作为离子通道调节剂的稠合的哌啶酰胺类制造技术

本发明专利技术涉及稠合的哌啶酰胺，其可用作治疗疼痛的离子通道抑制剂。本发明专利技术还提供了包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用该组合物治疗各种疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为离子通道调节剂的稠合的哌啶酰胺类相关申请的交叉引用本申请要求享有2013年7月10日提交的美国临时专利申请No.61/844,499的利益，将该申请的全部内容并入本文作为参考。本专利技术的
本专利技术涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物，及使用该组合物治疗多种病症的方法。本专利技术的背景疼痛是一种保护机制，其使得健康动物避免组织损伤和防止受伤组织的进一步损伤。然而，在许多情况中，疼痛持续超出其有用性，或者患者将受益于疼痛抑制。据认为电压-门控钠通道在疼痛信号传导中起关键作用。该信念是基于这些通道在正常生理学中的已知作用、由钠通道基因突变所引起的病理学状态、在疾病动物模型中的临床前研究以及已知钠通道调节剂的临床有用性(Cummins，T.R.、Sheets，P.L.，和Waxman，S.G.，Therolesofsodiumchannelsinnociception：Implicationsformechanismsofpain.Pain131(3)，243(2007)；England，S.，Voltage-gatedsodiumchannels：thesearchforsubtype-selectiveanalgesics.ExpertOpinInvestigDrugs17(12)，1849(2008)；Krafte，D.S.和Bannon，A.W.，Sodiumchannelsandnociception：recentconceptsandtherapeuticopportunities.CurrOpinPharmacol8(1)，50(2008))。电压-门控钠通道(NaV)是电信号传导的关键生物学介质。NaV是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨胳肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升行程的主要介质，且因此是那些细胞中信号传导起始的关键(Hille，Bertil，IonChannelsofExcitableMembranes，第三版(SinauerAssociates，Inc.，Sunderland，MA，2001))。由于NaV在神经元信号的起始和传播中所起的作用，因此降低NaV电流的拮抗剂可以防止或减少神经信号传导。因此，NaV通道很可能被认为是病理学状况中的靶点，其中预测降低兴奋性可减轻临床症状，比如疼痛、癫痫和一些心律失常病(Chahine，M.、Chatelier，A.，Babich，O.，和Krupp，J.J.，Voltage-gatedsodiumchannelsinneurologicaldisorders.CNSNeurolDisordDrugTargets7(2)，144(2008))。NaV形成电压门控离子通道超家族的子家族，且包含9种同工型，称为NaV1.1-NaV1.9。该9种同工型的组织定位极大地不同。NaV1.4是骨骼肌的主要钠通道，且NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8和1.9主要位于周围神经系统，而NaV1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢神经系统和周围神经系统中所见的神经元通道。九种同工型的功能行为相似，但是其电压依赖性和动力学行为的特征不同(Catterall，W.A.，Goldin，A.L.，和Waxman，S.G.，InternationalUnionofPharmacology.XLVII.Nomenclatureandstructure-functionrelationshipsofvoltage-gatedsodiumchannels.PharmacolRev57(4)，397(2005))。NaV通道已经被鉴别为一些临床有用的减轻疼痛的药剂的主要靶标(Cummins，T.R.、Sheets，P.L.，和Waxman，S.G.，Therolesofsodiumchannelsinnociception：Implicationsformechanismsofpain.Pain131(3)，243(2007))。局部麻醉药物比如利多卡因通过抑制NaV通道阻断疼痛。这些化合物提供优良的局部疼痛减轻作用，但具有消除正常急性疼痛和感觉输入的缺点。这些化合物的全身给药引起剂量限制性副作用，其一般归因于CNS中神经通道的阻断(恶心、镇静、意识错乱、共济失调)。也可以发生心脏副作用，并且实际上这些化合物也用作1类抗心律不齐药，推测可能是由于心脏中NaV1.5通道受到阻断。还提示已经证实有效减轻疼痛的其他化合物通过钠通道阻断起作用，包括卡马西平、拉莫三嗪和三环抗抑郁药(Soderpalm，B.，Anticonvulsants：aspectsoftheirmechanismsofaction.EurJPain6增刊A，3(2002)；Wang，G.K.，Mitchell，J.，和Wang，S.Y.，BlockofpersistentlateNa+currentsbyantidepressantsertralineandparoxetine.JMembrBiol222(2)，79(2008))。这些化合物同样因类似于使用局部麻醉剂所看到的副作用而剂量受限。预期仅仅特异性阻断对于伤害感受重要的同工型的拮抗剂具有增加的功效，因为由阻断偏靶(off-target)通道引起的副作用的减少应该能够实现较高剂量给药，且因此更完全地阻断靶通道同工型。已经特别地显示四种NaV同工型，NaV1.3、1.7、1.8和1.9可能是疼痛靶点。在人类和啮齿类动物中，NaV1.3通常仅在发育早期的背根神经节(DRG)的疼痛感觉神经元中发现，且在出生后不久丧失。然而，已经发现损坏神经的损伤导致NaV1.3通道返回DRG神经元中，并且这可促进由神经损伤引起的各种慢性疼痛病症(神经性疼痛)的异常疼痛信号传导。这些数据得出启示，NaV1.3的药物阻断可能是神经性疼痛的有效治疗。与该观点相反，在神经性疼痛的小鼠模型中，对小鼠中NaV1.3的全面基因敲除不会阻止异常性疼痛的发展(Nassar，M.A.等人，NerveinjuryinducesrobustallodyniaandectopicdischargesinNaV1.3nullmutantmice.MolPain2，33(2006))。其他通道的补偿变化是否允许NaV1.3敲除小鼠的正常神经性疼痛仍然未知，但是已经报道了NaV1.1的敲除会导致NaV1.3的急剧上调。NaV1.3敲除的反作用可以解释这些结果。NaV1.7、1.8和1.9在DRG神经元中高度表达，所述神经元包括轴突构成C-纤维和Aδ神经纤维(被认为载有来自伤害感受未端至中枢神经的大部分疼痛信号)的神经元。类似于NaV1.3，在神经损伤之后NaV1.7的表达增加，且可促进神经性疼痛状况。NaV1.7、1.8和1.9在伤害感受器中的定位导致减少穿过这些通道的钠电流可能减轻疼痛的假设。实际上，减少这些通道的水平的特定干预已在疼痛的动物模型中证实有效。通过多种不同技术特定地减少啮齿类动物中NaV1.7会导致模型动物中可观察疼痛行为的减少。注射病毒反义NaV1.7cDNA构建体可极大的减少由炎症或机械损伤引起的正常疼本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地，环A是稠合的环烷基或杂环烷基环；环B是取代的或未取代的芳基或杂芳基环；环C是取代的或未取代的芳基或杂芳基环；R1是C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，卤素，氟‑C1‑C6烷基，氟‑C1‑C6烷氧基，或氧代；R2是C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，卤素，CN，氟‑C1‑C6烷基，氟‑C1‑C6烷氧基，N(R7)2，NR7SO2R7，SO2R7，CO2R7，SO2N(R7)2，或(C1‑C8)‑R8，其中至多2个CH2单元可以被O、CO、CF2或NR7替代；R3是C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，卤素，CN，氟‑C1‑C6烷基，或氟‑C1‑C6烷氧基；n、o和p是0‑4的整数，包括端值；R7是H，C1‑C6烷基，CHF2，CF3，或C3‑C8环烷基；且R8是H，CF3，CO2R7，OH，芳基，杂芳基，C3‑C8环烷基，杂环烷基，N(R7)2，NR7COR7，CON(R7)2，CN，或SO2R7。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.10 US 61/844,4991.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地，环A是环B是苯基环，吡啶基，噻唑，嘧啶，吡唑，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，咪唑，异噁唑，异噻唑，哒嗪，或吡嗪环；环C是其中：R4是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，或OH；R5是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，OH，氟-C1-C6烷基，或氟-C1-C6烷氧基；R6是H，OCH2CH2CF3，OCH2CF(CH3)2，C(CH3)2CH2OH，OCH2CH2CH(CH3)2，OCH(CH3)CF3，CH2OCH2CH2CF3，C(CH3)2OH，OCH2CH2OtBu，CH2C(CH3)2OH，OCH(CH3)2，OCH2C(CH3)2OH，OCH2CF2CHF2，OCH2CF3，OCH2CH2OCF3，OCH(CH3)CF2CHF2，SO2CHF2，OCH2CF2CH3，OCH2CH2OCH2CF3，OCH2CF3，OCH2C(CH3)3，OCH2CH(CH3)CH2CF3，SO2CH2CH3，OCH(CH3)CH2CF3，OCH2CF2CHF2，或环C是或者环C选自R1是C1-C6烷基，卤素，或氟-C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，氟-C1-C6烷基，或氟-C1-C6烷氧基，其中至多2个CH2单元可以被O或CF2替代；R3是C1-C6烷基，卤素，或氟-C1-C6烷基；且n、o和p是0-4的整数，包括端值。2.权利要求1的化合物，其中R1是C1-C6烷基，或卤素。3.权利要求1的化合物，其中R1是CH3，或F。4.权利要求1的化合物，其中R2是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟-C1-C6烷基，卤素，或CN，其中至多2个CH2单元可以被O或CF2替代。5.权利要求1的化合物，其中R2是CH3，OCH3，CF3，F，Cl，Br，CN，或OCH2CH(CH3)2。6.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C6烷基。7.权利要求1的化合物，其中R3是CH3。8.权利要求1的化合物，其中环A是9.权利要求1的化合物，其中环A是10.权利要求1的化合物，其中环B是苯基环。11.权利要求10的化合物，其中是12.权利要求1的化合物，其中环B是吡啶基，噻唑，嘧啶，吡唑，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，咪唑，异噁唑，异噻唑，哒嗪，或吡嗪环。13.权利要求12的化合物，其中是14.权利要求1的化合物，其中环C是其中：R4是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，或OH；R5是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，OH，氟-C1-C6烷基，或氟-C1-C6烷氧基；R6是H，OCH2CH2CF3，OCH2CF(CH3)2，C(CH3)2CH2OH，OCH2CH2CH(CH3)2，OCH(CH3)CF3，CH2OCH2CH2CF3，C(CH3)2OH，OCH2CH2OtBu，CH2C(CH3)2OH，OCH(CH3)2，OCH2C(CH3)2OH，OCH2CF2CHF2，OCH2CF3，OCH2CH2OCF3，OCH(CH3)CF2CHF2，SO2CHF2，OCH2CF2CH3，OCH2CH2OCH2CF3，OCH2CF3，OCH2C(CH3)3，OCH2CH(CH3)CH2CF3，SO2CH2CH3，OCH(CH3)CH2CF3，OCH2CF2CHF2，环C是15.权利要求14的化合物，其中R4是H，C1-C6烷氧基，或卤素。16.权利要求14的化合物，其中R4是H，OCH3，或F。17.权利要求14的化合物，其中R5是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，OH，或氟-C1-C6烷基。18.权利要求14的化合物，其中R5是H，CH3，OCH3，F，Cl，CN，OH，或CF3。19.权利要求14的化合物，其中环C是20.权利要求14的化合物，其中环C是21.权利要求14的化合物，其中选自：22.权利要求1的化合物，其中环C选自：23.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IA：或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地，环B是苯基环，吡啶基，噻唑，嘧啶，吡唑，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，咪唑，异噁唑，异噻唑，哒嗪，或吡嗪环；R2是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，氟-C1-C6烷基，或氟-C1-C6烷氧基，其中至多2个CH2单元可以被O或CF2替代；o是0-4的整数，包括端值；R5是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，OH，氟-C1-C6烷基，或氟-C1-C6烷氧基；且R6是H，OCH2CH2CF3，OCH2CF(CH3)2，C(CH3)2CH2OH，OCH2CH2CH(CH3)2，OCH(CH3)CF3，CH2OCH2CH2CF3，C(CH3)2OH，OCH2CH2OtBu，CH2C(CH3)2OH，OCH(CH3)2，OCH2C(CH3)2OH，OCH2CF2CHF2，OCH2CF3，OCH2CH2OCF3，OCH(CH3)CF2CHF2，SO2CHF2，OCH2CF2CH3，OCH2CH2OCH2CF3，OCH2CF3，OCH2C(CH3)3，OCH2CH(CH3)CH2CF3，SO2CH2CH3，OCH(CH3)CH2CF3，OCH2CF2CHF2，24.权利要求23的化合物，其中R2是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟-C1-C6烷基，卤素，或CN，其中至多2个CH2单元可以被O或CF2替代。25.权利要求23的化合物，其中R2是CH3，OCH3，CF3，F，Cl，Br，CN，或OCH2CH(CH3)2。26.权利要求23的化合物，其中环B是苯基环。27.权利要求26的化合物，其中是28.权利要求23的化合物，其中环B是吡啶基，噻唑，嘧啶，吡唑，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，咪唑，异噁唑，异噻唑，哒嗪，或吡嗪环。29.权利要求28的化合物，其中是30.权利要求23的化合物，其中R5是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，OH，或氟-C1-C6烷基。31.权利要求23的化合物，其中R5是H，CH3，OCH3，F，Cl，CN，OH，或CF3。32.权利要求23的化合物，其中选自：33.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IB：或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地，R2是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，氟-C1-C6烷基，或氟-C1-C6烷氧基，其中至多2个CH2单元可以被O或CF2替代；o是0-4的整数，包括端值；R5是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，CN，OH，氟-C1-C6烷基，或氟-C1-C6烷氧基；且R6是H，O...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·P·丹尼诺，C·安德森，E·L·康罗伊，B·A·弗里曼，P·D·J·格鲁森威斯，S·S·阿迪达鲁阿，D·J·赫雷，F·J·D·皮埃尔，A·希尔利纳，J·威，周竞兰，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US