一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种EGFR抑制剂的不同盐型及不同盐型的晶型；本发明专利技术还涉及所述各种晶型的制备方法、包含所述盐型或/晶型的药物组合物。本发明专利技术所述的盐、晶型或它们的药物组合物可用于治疗增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4--7-甲氧基-6-{3-壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的不同盐型及不同盐型的晶型;本专利技术还涉 及所述盐和晶型的制备方法、包含所述盐和晶型的药物组合物，以及药物组合物的用途。
技术介绍
表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种受体型酪 氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和(或)发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血 管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。表皮生长因子受体是细胞生长、分化和存活的 重要调节因子，其成员有：erbB-1 (EGFR，HER1)，erbB-2(EGFR，HER2)，erbB-3(EGFR，HER3)及 erbB-4(EGFR，HER4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋白 酪氨酸激酶区组成。这一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的能 力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激酶 的自身磷酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。这些信号传递通路包括:Ras 激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋白， 包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，从而导致DNA合成、细胞生长、分化。生长因子受体的 过度激活导致细胞的增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、乳腺 癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因此成 为新型抗肿瘤药物的靶标。 中国专利文献CN103102344A(申请公布号)在说明书57页实施例6已经公开了4-_7_甲氧基_6-{3_壬烧- 8-基]丙氧基}_喹唑啉的结构信息，该化合物是一种游离碱，其结构如式(I)所示。该化合物 对EGFR有很高的抑制活性，可用于治疗增殖性疾病。 本专利技术提供了 4--7-甲氧基-6-{3-壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的苯磺酸盐、二苯磺酸盐及其晶型。式（I) 所示化合物成盐以后在犬体内的暴露量均较游离碱的暴露量大，生物利用度有较大改善。
技术实现思路
以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面 有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容 与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。 本专利技术提供了 4--7-甲氧基-6-{ 3-壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉的苯磺酸盐、二苯磺酸盐及其晶型，用于治 疗增殖性疾病。本专利技术也提供了制备所述盐或晶型的方法，使用所述盐或晶型治疗哺乳动 物，尤其是人类增殖性疾病的方法，以及包含所述盐或晶型的药物组合物及其用途。 一方面，本专利技术提供一种式（lib)所示的化合物： 其中，η为1或2。 在其中一些实施方案中，本专利技术式(I)所示化合物的苯磺酸盐的晶型I，其X射线粉 末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰:4.98° ±0.2°，9.87° ±0.2°，10.59° ±0.2°，11.96° ±0.2°，13.38° ±0.2°，17.05° ±0.2°，18.86° ±0.2°，19.27° ±0.2°，20.35° ±0.2°， 21.28° ±0.2°，22.05° ±0.2°，22.78° ±0.2°，23.78° ±0.2°，24.75° ±0.2°，26.69° 土 0.2°，32· 18° ±0.2° 和32.70° ±0.2°。 在其中一些实施方案中，本专利技术式(I)所示化合物的苯磺酸盐的晶型I，其X射线粉 末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰:4.98° ±0.2°，9.87° ±0.2°，10.59° ±0.2°，11.96° ±0.2°，13.38° ±0.2°，14.09° ±0.2°，14.91° ±0.2°，17.05° ±0.2°，18.86° ±0.2°， 19.27° ±0.2°，19.72° ±0.2°，20.15° ±0.2°，20.35° ±0.2°，21.28° ±0.2°，22.05° 土 0.2°，22.78° ±0.2°，23.03° ±0.2°，23.78° ±0.2°，24.06° ±0.2°，24.75° ±0.2°，26.06° ±0.2°，26.69° ±0.2°，27.58° ±0.2°，29.31° ±0.2°，29.73° ±0.2°，30.09° ±0.2°， 31.04° ±0.2°，31.69° ±0.2°，32.18° ±0.2°，32.70° ±0.2°，34.47° ±0.2°，35.71° 土 0.2。，36· 22。±0.2。，37· 88。±0.2。和39.33。±0.2。。 在其中一些实施方案中，本专利技术式（I)所示化合物的苯磺酸盐的晶型I，其具有基 本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。 在其中一些实施方案中，本专利技术式（I)所示化合物的苯磺酸盐的晶型I，其差示扫 描量热曲线在198.85°C± 3°C处具有吸热峰。 在其中一些实施方案中，本专利技术式（I)所示化合物的苯磺酸盐的晶型I，其具有基 本上如图2所示的差示扫描量热曲线。 在其中一些实施方案中，本专利技术式(I)所示化合物的二苯磺酸盐的晶型I，其X射线 粉末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰：7.00° ±0.2°，8.19° ±0.2°，10.14° ±0.2°， 11.53° ±0.2°，15.15° ±0.2°，15.47° ±0.2°，17.69° ±0.2°，18.44° ±0.2°，19.28° 土 0.2°，20.33° ±0.2°，22.53° ±0.2°，22.80° ±0.2°，23.26° ±0.2°，23.98° ±0.2°，24.66° ±0.2°，25.07°±0.2°，27.41°±0.2°，27.89°±0.2°和28.38°±0.2°。 在其中一些实施方案中，本专利技术式(I)所示化合物的二苯磺酸盐的晶型I，其X射线 粉末衍射图谱在下列2Θ角处具有衍射峰：7.00° ±0.2°，8.19° ±0.2°，10.14° ±0.2°， 11.53° ±0.2°，13.75° ±0.2°，14.13° ±0.2°，15.15° ±0.2°，15.47° ±0.2°，16.52° 土 0.2°，17.69° ±0.2°，18.44° ±0.2°，19.28° ±0.2°，20.33° ±0.2°，20.97° ±0.2°，22.53° ±0.2°，22.80° ±0.2°，23.26° ±0.2°，23.98° ±0.2°，24.66° ±0.2°，25.07° ±0.2°， 25.49° ±0.2°，27.41° ±0.2°，27.89° ±0.2°，28.38° ±0.2°，29.49° ±0.2°，30.68° 土 0.2°，31· 57° ±0.2° 和33.56° ±0.2°。 在其中一些实施方案中，本专利技术式（I)所示化合物的二苯磺酸盐的晶型I，其具有 基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱。 在其中一些实施方案中，本专利技术式（I)所示化合物的二苯磺酸盐的晶型I，其差示 扫描量热曲线在238.52°C± 3°C处具有吸热峰。 在其中一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的化合物的盐其中，所述盐为苯磺酸盐或二苯磺酸盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：章维红，刘兵，张英俊，张健存，
申请(专利权)人：乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44