用于制造成形的交联的透明质酸产物的方法技术

用于制造成形的交联的透明质酸产物的方法包括使呈期望的形状的非交联的沉淀的透明质酸底物在液体介质中在合适的条件下经受单交联反应以获得沉淀的、成形的交联的透明质酸产物的步骤，所述液体介质具有11.5或更高的pH并且包含一种或更多种多官能交联剂和一定量的一种或更多种有机溶剂，给出透明质酸的沉淀条件，所述沉淀的、成形的交联的透明质酸产物具有每1000个二糖单元1-40个交联剂单元的改性度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】专利技术
本专利技术涉及多糖的领域。更具体地，本专利技术涉及使透明质酸交联的新颖的方法和 制造成形的交联的透明质酸产物的新颖的方法。 专利技术背景 用于医学用途的最广泛使用的生物相容聚合物中的一种是透明质酸。它是天然存 在的多糖，属于葡萄糖胺聚糖(GAG)的组。透明质酸和其他GAG是带负电荷的杂多糖链，其具 有吸收大量水的能力。透明质酸和衍生自透明质酸的产物在生物医学领域和美容领域中例 如在粘性手术期间和作为皮肤填充剂被广泛地使用。 吸水凝胶、或水凝胶被广泛地用于生物医学领域。它们通常通过使聚合物化学交 联成无限网络来制备。虽然天然的透明质酸和某些交联的透明质酸产物吸收水直到它们被 完全溶解，但交联的透明质酸凝胶通常吸收一定量的水直到它们被饱和，即它们具有有限 的液体保留能力、或溶胀度。 当从生物相容的聚合物制备凝胶时，有利的是确保低的交联度以便保持高的生物 相容性。然而，通常需要更稠密的凝胶具有合适的生物医学效果，并且在这样的情况下，生 物相容性常常将损失。 因为透明质酸在大部分活的有机体中除了其分子量之外以相同的化学结构存在， 所以其产生最少的反应并且允许高级的医学用途。透明质酸分子的交联和/或其他改性必 然改进其对体内降解或持续时间的抗性。此外，这样的改性影响透明质酸分子的液体保留 能力。作为其结果，透明质酸已经是许多改性尝试的主题。 因为交联的透明质酸凝胶产物是高度复杂的化学结构，所以它们典型地特征在于 其化学结构和其物理性质的组合。与未改性的透明质酸在化学结构上的偏差通常被报道为 改性度（degree of modification)、改性度(modification degree)、交联度、交联指数或 化学改性，这全部与共价地结合至透明质酸的交联剂的量有关。在整个本文本中，将使用术 语改性度。交联的透明质酸凝胶产物的最相关的物理性质是凝胶可以吸收的液体的体积和 凝胶的流变性质。两种性质描述凝胶的常常被称为凝胶强度或凝胶坚度(firmness)的结构 稳定性，虽然对于干凝胶可以确定液体的吸收，但对被溶胀至期望的浓度的凝胶必须测量 流变性质。用于液体吸收的传统的表述是溶胀、溶胀能力、液体保留能力、溶胀度、溶胀的程 度、最大液体吸收和最大溶胀。在整个本文本中，将使用术语溶胀度。关于交联的透明质酸 凝胶产物的流变性质，可以注意的是，旋转流变仪仅仅可用于确定液体的流变学，然而振荡 流变仪对于确定凝胶的流变学是必要的。测量产生凝胶对变形以弹性模量和粘性模量的单 位的抗性。高的凝胶强度将对被溶胀至期望的浓度的凝胶产物的变形产生大的抗性。 US 2007/0066816公开用于制备双交联的透明质酸的工艺，包括在两个步骤中分 别用环氧化物和碳二亚胺交联透明质酸底物。 EP 2 199 308 Al公开透明质酸粉末的交联，透明质酸粉末被分散在包含乙醇的 液体介质中。得到的产物具有控制不好的形状。 US 2012/0034462 Al在没有实验证据的情况下提出，交联的HA凝胶的薄线（thin strand)可以通过使交联的HA凝胶的固体块通过筛或网状物来产生。尽管本领域中的进展，但依然有对制造具有合适的液体保留能力和降解分布，但 具有保留的生物相容性的成形的交联的透明质酸产物的可选择的方法的需要。特别地，合 意的是最小化改性度，这被需要以获得具有期望的凝胶强度(例如，其可以作为液体保留能 力被测量)的成形的透明质酸凝胶产物。 涉及植入物的某些已知的软组织填充治疗（soft tissue augmentation treatment)偶尔遭受植入物或其部分迀移远离期望的治疗部位的缺点。涉及植入物的某些 已知的组织填充治疗的另一问题是，植入物从期望的治疗部位移位。植入物迀移和移位对 于患者是不利的，因为它们可能削弱治疗的美容结果和/或治疗结果并且可能阻碍植入物 的除去，如果这是期望的。高度有益的是将植入物的完整性和位置保持持续期望的时间。为 了避免上述问题，需要凝胶具有一定的凝胶强度以便抵抗变形。此性质可以使用流变仪以 振荡模式来测量。 专利技术概述 本专利技术的目的是提供用于制造具有期望的形状的交联的透明质酸产物的方法。特 定的目的是提供用于制造具有限制产物在植入到受试者中之后迀移的可能性的形状的交 联的透明质酸产物的方法。 本专利技术的另一个目的是提供用于制造具有高的生物相容性，即当固定成合意的且 有用的形状时保持透明质酸的高的生物相容性的成形的交联的透明质酸产物的方法。 为了实现由本说明书证明的这些潜在目标和/或其他目标，已经意识到的是，本发 明的潜在目的是提供用于制造具有低改性度至中等改性度而同时具有如通过低的液体保 持能力或溶胀度至中等液体保持能力或溶胀度显示的高的凝胶强度的成形的交联的透明 质酸产物的方法。 本专利技术的另外的目的是提供，其中液 体保留能力可以被除了透明质酸的改性度之外的其他参数控制或影响。 本专利技术的目的是提供，其中高比例的 结合的交联剂以（至少)两端被连接，即以实现高的交联效率。 本专利技术的另外的目的是提供具有低改性度至中等改性度并且同时低的液体保留 能力或溶胀度至中等的液体保留能力或溶胀度的成形的交联的透明质酸产物。本专利技术的目的是提供对变形具有高的抗性的成形的交联的透明质酸产物。对于将由本公开内容证明的这些目的和其他目的，本专利技术根据第一方面提供用于 制造成形的交联的透明质酸产物的方法，所述方法包括以下步骤： ( i)提供溶解在第一液体介质中的没有任何交联的透明质酸底物，所述第一液体 介质是水溶液； (ii)通过将透明质酸底物经受第二液体介质使所述透明质酸底物沉淀，所述第二 液体介质包含一定量的一种或更多种第一水溶性有机溶剂，给出没有任何交联的透明质酸 的沉淀条件； 其中步骤(i)和/或步骤(ii)还包括将所述透明质酸底物布置成期望的形状;以及 (iii)使呈期望的形状的非交联的沉淀的透明质酸底物在第三液体介质中在合适 的条件下经受单交联步骤，以获得沉淀的、成形的交联的透明质酸产物，所述第三液体介质 具有11.5或更高的pH并且包含一种或更多种多官能交联剂和一定量的一种或更多种第二 有机溶剂，给出透明质酸的沉淀条件。 已经发现，此方法有利地允许制造具有高度合意的性质的成形的交联的透明质酸 产物。此方法提供交联的良好控制，因为交联仅在固相(沉淀相）中发生，并且不在溶解相中 和/或方法步骤之间发生。得到的产物是独特的，在于其是具有低的溶胀度的凝胶，尽管透 明质酸的低改性度。令人高度惊讶的是，具有有限的溶胀度的凝胶产物完全可以获得为具 有这样低的改性度。还令人惊讶的是，具有单交联反应的工艺可以实现具有合意的性质的 产物。在许多应用中，此方法允许制造具有在制造过程期间被保留的预先定义的形状的交 联的透明质酸产物。方法还允许制造生物相容的成形的交联的透明质酸产物。 在特定的实施方案中，前两个步骤(i)和（ii)在不存在交联剂下发生，并且多官能 交联剂在第三交联步骤(i i i)中添加。这确保交联剂的量被牢牢地控制，因为在先前步骤中 例如在沉淀步骤期间，没有交联剂反应或损失。 在一个实施方案中，步骤（i)还包括将透明质酸底物溶液以期望的形状布置在疏 水表面上；并且步骤（ii)中的成形的透明质酸底本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制造成形的交联的透明质酸产物的方法，包括以下步骤：(i)提供溶解在第一液体介质中的没有任何交联的透明质酸底物，所述第一液体介质是水溶液；(ii)通过使所述透明质酸底物经受第二液体介质使所述透明质酸底物沉淀，所述第二液体介质包含一定量的一种或更多种第一水溶性有机溶剂，给出没有任何交联的透明质酸的沉淀条件；其中步骤(i)和/或步骤(ii)还包括将所述透明质酸底物布置成期望的形状；以及(iii)使呈所述期望的形状的非交联的沉淀的透明质酸底物在第三液体介质中在合适的条件下经受单交联反应，以获得沉淀的、成形的交联的透明质酸产物，所述第三液体介质具有11.5或更高的pH并且包含一种或更多种多官能交联剂和一定量的一种或更多种第二有机溶剂，给出透明质酸的沉淀条件。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：摩根·卡尔松，安妮·赫兰德肯尼，阿克·奥尔伦德，
申请(专利权)人：盖尔德玛公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH